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¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
Fiscal Year 1993: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
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| Research Abstract |
〔目的〕本研究は、パーキンソン病や起立性低血圧の治療薬として用いられているL-DOPAやL-DOPSの脳内移送に対するβ作動薬の効果に注目し、その臨床応用について検討を加えた。
〔対象と方法〕動物実験:6〜8週令で、200〜250gのWistar系雄性ラットを用い、24時間の絶食後に、L-dihydroxyphenylalanine(L-DOPA)またはL-dihydroxyphenylserine(L-DOPS)100μmol/kgに生理食塩水のみを加えてラットに腹腔内投与してcontrolとし、これにisoproterenol10μmol/kg、salbutamol10μmol/kg、またはdobutamine50μmol/kgを加えて投与した。β遮断薬propranolol50μmol/kgは、β作動薬投与の20分前に投与した。B作動薬の腹腔内投与後、60分で断頭、躯幹血5mlをheparine-EDTA採血して血漿とし内部標準を含んだ0.7N perchloric acid(PCA)1mlを加えて遠心し、上清を-70℃にて保存し測定に用いた。同時に速やかに脳を摘出、Glowinski-Iverson等の方法により、氷上で大脳皮質、線状体、海馬、視床-視床下部、脳幹に分離した。各脳組織は内部標準を含んだ0.4N PCA1mlを加えhomogenizeして遠心し、上清を-70℃にて保存した。L-DOPS,L-DOPA,norepinephrine(NE),dopamine(DA),dihydroxyphenylacetic acid(DOPAC),homovanillic acid(HVA)の測定は、電気化学検出器を用いたODSカラムによる高速液体クロマトグラフィーによって行った。アミノ酸の測定は、日立835型高速アミノ酸分析器にて行った。
〔結果〕L-DOPAの脳内濃度はisoproterenolとsalbutamolによって用量反応性に増加し、10μmol/kgでほぼ最大反応を得た。大脳皮質におけるL-DOPA,DAおよびその代謝物濃度を比較するとisoproterenol,salbutamolともにcontrolに比し、L-DOPA濃度を増加させDA代謝回転を促進させた。しかし、dobutamineは逆にこれらを減少させた。isoproterenolとsalbutamolの作用は、propranololによって抑制された。他の脳組織でも同様の結果を得た。血中のL-DOPA濃度は、controlに比べisoproterenol,salbutamolによって増加傾向を示したが有意でなく、dobutamineによっては減少傾向を示した。海馬におけるL-DOPSとNE濃度もisoproterenolにより有意に増加した。L-DOPAとsalbutamolを同時に投与した場合、脳内L-DOPAの濃度の増加と共にDAの代謝産物であるDOPAC,HVAの有意の増加を認め非特異的なβ-blockerであるpropranolol投与によりそれらの増加作用は消失した。今回の実験結果では、β作動薬により他の芳香族アミノ酸(phenylalanine,tyrosine,tryptophan)と同様にL-DOPAとL-DOPSの脳内濃度が増加し、DAとNEの代謝回転が促進された。従って、β作動薬がL-DOPAやL-DOPSの脳内移行を促進しその中枢作用を増強し、治療の補助薬となる可能性が示された。
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