| Project/Area Number |
06282115
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
桑野 信彦 九州大学, 医学部, 教授 (80037431)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
河野 公俊 九州大学, 医学部, 助教授 (00153479)
植田 和光 京都大学, 農学部, 助手 (10151789)
遊佐 敬介 癌研究会化学療法センター, 研究員 (30200869)
石田 良司 愛知がんセンター研究所, 主任研究員 (50150214)
秋山 伸一 鹿児島大学, 医学部, 教授 (60117413)
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| Project Period (FY) |
1994
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 1994)
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| Budget Amount *help |
¥20,000,000 (Direct Cost: ¥20,000,000)
Fiscal Year 1994: ¥20,000,000 (Direct Cost: ¥20,000,000)
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| Keywords | 抗がん剤耐性 / 多剤耐性 / P-糖蛋白 / MDRI / MRP / 耐性克服 / シスプラチン耐性 / DNAトポイソメラーゼ |
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| Research Abstract |
抗癌剤耐性を示す癌の出現に関する分子機序を明らかにし、耐性診断マーカーを検索すると共に、それを標的にした耐性克服法を考案していった。その結果、
1.ヒトMDR1遺伝子プロモーター上に抗癌剤や紫外線に応答制御する領域を同定し、関与する転写因子YB-1の機能を明らかにした。更にP53によって制御される領域についても同定することができた。
2.多剤耐性を担うP-糖蛋白及びMRPが多剤耐性を獲得した癌細胞株に過剰発現しているが、過剰発現の分子機序を明らかにした。更にヒト急性白血病の悪性転換で発現がみられた。
3.シスプラチン耐性を示す癌細胞株でシスプラチンの細胞内蓄積が減少しており、ATP依存性の薬剤排出ポンスが関与していることが見出された。
4.DNAトポイソメラーゼIIの発現は同酵素の標的薬剤の耐性や感受性と緊密に関連していることを明らかにした。更に新しいトポイソメラーゼII阻害性抗癌剤ICRF-193のDNA複製に対する分子機構を明らかにした。
5.P-糖蛋白のクロライドチャンネルとして更に、作用機作を検索した。更にそれを標的として脂溶性の高いサイクロスポリン誘導体に注目の薬剤の耐性克服活性を調べ、vitro系で効果の誘導体を検索し有効濃度を決定した。
6.P53グルコース領域やレトロウイルス感染などがP-糖蛋白をコードするMDR1遺伝子やシトシンアラビノシド耐性の誘導発現と緊密に関連した。
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