遺伝子多型に基づく発がん感受性の解析

• Project/Area Number: 06283232
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Research Institute for Clinical Oncology, Saitama Cancer Center
• Principal Investigator: 川尻 要 埼玉県立がんセンター, 研究所生化学部, 部長 (50142112)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 渡辺 潤子 埼玉県立がんセンター, 研究所生化学部, 研究員 (60167137) ; 江口 英孝 埼玉県立がんセンター, 研究所生化学部, 研究員 (00260232) ; 林 慎一 埼玉県立がんセンター, 研究所生化学部, 研究員 (60144862)
• Project Period (FY): 1995
• Project Status: Completed (Fiscal Year 1995)
• Budget Amount: ¥21,000,000 (Direct Cost: ¥21,000,000); Fiscal Year 1995: ¥10,000,000 (Direct Cost: ¥10,000,000); Fiscal Year 1994: ¥11,000,000 (Direct Cost: ¥11,000,000)
• Keywords: CYP1A1 / GSTM1 / Ahレセプター / 遺伝子多型 / 発癌感受性 / 予後 / 核移行 / p53 / Ki-Ras / 突然変異

Research Abstract

(1).無治療の非小細胞肺癌232名についてCYP1A1,GSTM1のgerm lineの遺伝子多型と各種臨床的パラメーター及び予後との関係を検討した。喫煙由来の肺癌に対して高感受性のCYP1A1(B+C型),GSTM1(-)を持つ患者においては進行例が有意に多く,予後不良因子との相関が観察された。予後因子としてのCYP1A1多型を検討するためにステージIIIa-IV期の非切除非小細胞肺癌98例について主な予後因子別に遺伝子型による生存期間を検討したところ,全ての因子においてB+C型の方がA型よりも有意に予後不良であることが明らかになった。Coxの比例ハザードモデルでの多変量解析の結果,CYP1A1多型はPSの次に強い独立した予後因子であった(HR=1.98;95%CI 1.24-3.17;p=0.005)。
(2).CYP1A1の誘導的発現に関与する転写因子Ahr (Aryl hydrocarbon receptor), Arnt (Ahr nuclear translocator)の核局在性のメカニズムを解析した。β-ガラクトシダーゼとの融合タンパクの細胞内局在性,及びGST-GFPとの融合タンパクのmicroinjectionの結果より,Arntは核タンパクであることが明らかになった。NLSとしてArnt39-61が同定され,塩基性及び酸性アミノ酸のクラスターで構成されているという興味のある結果が得られた。一方,Ahrもβ-ガラクトシダーゼとの融合タンパクの局在性の解析によりAhr12-18の塩基性アミノ酸クラスターがNLSのコアとして機能する事が明らかになり,Ahrのリガンド依存性核移行はHsp90の結合によりNLSがマスクされており,リガンドの結合によりHsp90が解離し,それに伴う構造変化によることが示唆された。

Research Products

• [Publications] Kawajiri, K.: "Genetic polymorphisms of drug-metabolizing enzymes and lung cancer suspeptibility." Pharmacogenetics. 5. S70-S73 (1995)
• [Publications] Watanabe, J.: "An Rsa I polymorphism in the CYP2E1 gene does not affect lung cancer risk in a Japanese population." Lpn. J. Cancer Res.86. 245-248 (1995)
• [Publications] Kawajiri, K.: "Polymorphisms of human Ah receptor gene were not involved in lung cancer." Pharmacogenetics. 5. 151-158 (1995)
• [Publications] Hayashi, S. -I.: "Expression of Ah receptor (TCDD receptor) during human monocytic differentiation." Carcinogenesis. 16. 1403-1409 (1995)
• [Publications] Nakachi, K.: "Association of cigarette smoking and CYP1A1 polymorphisms with adenocarcinoma of the lung by grades of differentiation." Carcinogenesis. 16. 2209-2213 (1995)
• [Publications] Kawajiri, K.: "Association of CYP1A1 germ line polymorphisms with mutations of p53 gene in lung cancer." Cancer Res.56. 72-76 (1996)
• [Publications] Hayashi,S.-I.: "Interindividual difference in expression of human Ah receptor and related P450 genes." Carcinogenesis,. 15. 801-806 (1994)
• [Publications] Watanabe,J.: "Different regulation and expression of the human CYP2E1 gene due to the Rsa I polymorphism in the 5′-flanking region." J.Biochem.116. 321-326 (1994)
• [Publications] Eguchi,H.: "Molecular cloning of the human Ah receptor gene promoter." Biochem.Biophys.Res.Commun.203. 615-622 (1994)
• [Publications] Kawajiri,K.: "Genetic polymorphisms of drug-metabolizing enzymes and lung cancer susceptibility." Pharmacogenetics. (in press). (1994)
• [Publications] Kawajiri,K.: "Polymorphisms of human Ah receptor gene were not involved in lung cancer." Pharmacogenetics. (in press). (1995)
• [Publications] Watanabe,j.: "An Rsa I polymorphism in the CYP2E1 gene does not affect lung cancer risk in a Japanese population." Jpn.J.Cancer Res.86. 245-248 (1995)
• [Publications] Hayashi,S.-I.: "Expression of Ah receptor (TCDD receptor)during human monocytic differentiation." Carcinogenesis. (in press). (1995)
• [Publications] Kawajiri,K.: "Cytochrome P450:Biochemistry,Biophysics and Molecular Biology." John Libbey Eurotext, 8 (1994)
• [Publications] Kawajiri,K.: "Cytochrome P450:Metabolic and Toxicological Aspects" CRC Press(in press), (1995)