血中コレステロール低下作用物質squalestatins及び関連物質の合成研究

• Project/Area Number: 06672120
• Research Category: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Chemical pharmacy
• Research Institution: Meiji Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 長岡 博人 明治薬科大学, 薬学部, 教授 (30155915)
• Project Period (FY): 1994
• Project Status: Completed (Fiscal Year 1994)
• Budget Amount: ¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000); Fiscal Year 1994: ¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
• Keywords: squalestatin / 血中コレステロール低下作用物質 / 合成 / 立体選択的アルドール反応 / OSO4酸化

Research Abstract

Squalestatin類は、真菌Phoma sp.(Coelomycetes)から見出された2,8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン環を有する一連の天然物で、スクアレン合成酵素阻害活性を示し、新しいタイプの高コレステロール血症治療薬の有力な候補の一つとなっている。著者は、研究計画書に示したように、L-(+)-酒石酸ジエチルのアセトニド(2)と側鎖部とを結合することによりsqualestatin類が効果的に合成できると考え本合成研究を行った。鍵ステップである2のエノラートとD-(+)-酒石酸ジエチルより誘導した側鎖部アルデヒドとの反応について反応条件を種々検討したが、収率が低く且つ立体選択性も乏しかった。極最近、D.A.EvansらはL-(+)-酒石酸ジエステルのアセトニドのシリルエノールエーテルを用い側鎖部に相当するアルデヒドと立体選択的に結合させ、さらにその付加体よりsqualestatin類を合成することに成功した(J.Am.Chem.Soc.,1994,116,12112)。この成功は、著者の計画が基本的に正しいかったことを意味するが、さらに、独自の方法を開発すべく検討を重ねた結果、D-mannitolより誘導したラクトン3のエノラートがアルデヒドと円滑に反応し化合物4を与えることを見出した。さらに、これはOsO4酸化によりtrans-ジオール5に導けることがわかった。現在、5より6への変換及びこの方法の利用によるsqualestatin類の合成を検討している。また、ビシクロ[3.2.1]オクタン環部の酸素が炭素に置換された関連化合物の合成研究では、トリシクロ環化合物のフラグメンテーション反応を機軸とした方法で重要中間体と成り得る7の合成できることを見出した。