癌遺伝子産物の機能を阻害する化合物の設計と合成

• Project/Area Number: 06672234
• Research Category: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: 医薬分子機能学
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 大塚 雅巳 京都大学, 化学研究所, 助教授 (40126008)
• Project Period (FY): 1994
• Project Status: Completed (Fiscal Year 1994)
• Budget Amount: ¥2,000,000 (Direct Cost: ¥2,000,000); Fiscal Year 1994: ¥2,000,000 (Direct Cost: ¥2,000,000)
• Keywords: NF-κB / HIV-EP1 / Re1

Research Abstract

NF-κBおよびHIV-EP1は癌のみならずエイズなどとの関連からも注目されている癌遺伝子関連蛋白質である。これらは細胞をホルボールエステルにより刺激すると誘導され、DNAのκB配列に結合する。これらの蛋白質の機能を抑える化合物を設計、合成するとができれば癌やエイズの新しい治療法の基礎となると考えられる。
研究代表者らはさきにピリジンとイミダゾールからなる新規対称的配位子HPHを開発した。本研究ではHPHの構造に以下のように修飾を加え、NF-κBおよびHIV-EP1のDNA結合機能を阻害することに成功した。
HIV-EP1は亜鉛フィンガー蛋白質である。この蛋白質から亜鉛を引き抜くことができればその機能を阻害しうると考えられる。本研究においてHPHのピリジン環上にジメチルアミノ基を導入した化合物を合成した。これによりHIV-EP1のもつ亜鉛を捕捉し、そのDNA結合機能を阻害することができた。
NF-κBは癌遺伝子産物Re1とホモロジーの高いドメインをもち、ここでDNAと結合する。本研究においてHPHのヒスチジン部位のイミダゾール環にトリチル基を導入するという分子設計を行ない、これによりNF-κBとDNAとの結合を阻止することができた。
このように同じκB配列DNAに結合する2つの蛋白質HIV-EP1およびNF-κBの機能をそれぞれ阻害する化合物の設計と合成に成功した。

Research Products

• [Publications] 杉山亨: "Transition-Metal Binding Site of Bleomycin. Significance of the β-Aminoalaninamide Appendage in Regulating Oxygen Activation" Heterocycles. 37. 275-282 (1994)
• [Publications] 渡辺匠: "Total Synthesis of Dephostatin,a Novel Tyrosine Phosphatase Inhibitor" J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1994. 437-438 (1994)
• [Publications] 大塚雅巳: "Novel Zinc Chelator Which Inhibit the Binding of HIV-EP1 (HIV Enhancer Binding Protein) to NF-κB Recognition Sequence" J.Med.Chem.37. 4267-4269 (1994)