金属アミド反応剤を用いるカルバペネム系抗生物質の新規合成ルートの開発

• Project/Area Number: 06740498
• Research Category: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Organic chemistry
• Research Institution: Okazaki National Research Institutes
• Principal Investigator: 浅尾 直樹 岡崎国立共同研究機構, 分子科学研究所, 助手 (60241519)
• Project Period (FY): 1994
• Project Status: Completed (Fiscal Year 1994)
• Budget Amount: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 1994: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
• Keywords: 金属アミド反応剤 / α,β-不飽和エステル / β-ラクタム化合物 / カルバペネム系抗生物質 / 不斉共役付加反応 / アルドール縮合 / 不斉合成 / 三成分連結反応

Research Abstract

本報告者は、金属アミド反応剤をキラルな不飽和エステルへ不斉に共役付加させ、生じたエノラートをアルデヒドとアルドール縮合させる三成分連結法を用いることにより、カルバペネム系抗生物質のβ-ラクタム骨格の新規不斉合成法の開発を目指した。以前本報告者は、リチウムアミド反応剤とα,β-不飽和エステルとの共役付加によって生じるβ-アミノエステルエノラートのE体、及びZ体の立体分岐合成に成功し、Z体のエノラートをアルデヒドと縮合させるとカルバペネム系抗生物質であるチエナマイシンの立体と一致する立体構造を有するアルドール体を選択的に与えることを見いだしている。そこで今回本報告者はこの反応を、Ethyl(S)-(-)-Lactateから誘導したγ-位にトリチロキシ基を有するキラルな不飽和エステル1を用いて行った。まず1に金属アミド反応剤2を共役付加させ、プロトンで捕捉したところ、シン体の付加体3のみが得られることを見いだした(eq1)。続いてこの基質に対しアセトアルデヒドを用いた三成分連結反応を試みた。まず1に2を共役付加させ、生じたエノラートを一旦メタノールで捕捉した後改めてLDAでα-位のプロトンを引き抜き、これからZ-体のエノラートを形成した。続いてアセトアルデヒドを加えアルドール縮合を行い、生成したアルドール体の水酸基をTBSClで保護した後単離したところ、目的とするアルドール体4が77%の収率で単一の異性体として得られた。4は容易にカルバペネム系抗生物質の合成中間体5へ変換することが可能であり、以上からカルバペネム系抗生物質のβ-ラクタム骨格の連続する3つの不斉点を一度に制御する効率的新規不斉合成法の開発に成功した(eq2)。