アゴニストによる血管平滑筋収縮蛋白系のCa^<2+>感受性増加機構に関する薬理学的研究

Research Project

Project/Area Number	06807009
Research Category	Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
Allocation Type	Single-year Grants
Research Field	General pharmacology
Research Institution	Nagoya City University
Principal Investigator	伊藤猛雄名古屋市立大学, 医学部, 教授 (70159888)
Project Period (FY)	1994
Project Status	Completed (Fiscal Year 1994)
Budget Amount *help	¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000) Fiscal Year 1994: ¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
Keywords	血管平滑筋 / G-蛋白質 / Ca^<2+>感受性 / 収縮蛋白質 / Skinned muscle
Research Abstract	血管のトーヌスは化学伝達物質やオ-タコイド等により調節されており、局所的に起こる僅かな調節機序のくるいが急性及び慢性的な種々の循環系疾患を発生させる。最近血管収縮性アゴニストはG-蛋白質の活性化によりCa^<2+>による収縮及びミオシン軽鎖のリン酸化を増加させること(収縮蛋白系のCa^<2+>一感受性増加)、またこの機構にチロシンキナーゼ系が関与している可能性が報告された。しかしながらその詳細な機構は不明である。私はスキンド血管標本を用いた実験よりアゴニスト+GTP及びGTPγSによる収縮蛋白系のCa^<2+>-感受性増加はprotein kinaseC抑制薬により抑性されないことを見い出し、この機構αβγ型trimericG-蛋白質よりむしろsmallG蛋白質が関与している可能性を示唆した。現在まで種々のsmallG-蛋白質が知られているが、私は特rho蛋白質に注目しこの蛋白質に選択的に作用しその機能を抑制するボツリヌス毒素C_3の効果を調べた。ボツリヌス毒素C_3はGTPγSによるCa^<2+>の収縮及びミオシンリン酸化増加を共に抑制したが、収縮とミオシンリン酸化の関係に変化を与えなかった。このことよりおそらくrho蛋白質はCa^<2+>によるミオシンリン酸化を増加させることによりその収縮を増加させているものと考えられた。またチロシンリン酸化酵素阻害剤もまたGTPγSによるCa^<2+>の収縮及びミオシンリン酸化増加を収縮とミオシンリン酸化の関係に変化を与えることなく抑制した。このことよりrho蛋白質によるミオシンリン酸化増加機構にチロシンリン酸化機構が関与している可能性が示唆された。以上の結果より、smallG-蛋白質は分化した血管平滑筋の生理的な条件下での収縮-弛緩機構に重要な役割を持つことが判明した。これらの機構が各種血管疾患とどのように関与しているかは興味深い点として残されている。