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すい臓がんにおけるヘッジホッグシグナル伝達系を標的とした天然物由来抗がん薬の創製

Research Project

Project/Area Number 06J02046
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Drug development chemistry
Research InstitutionChiba University

Principal Investigator

細谷 孝博  Chiba University, 大学院・医学薬学府, 特別研究員(DC2)

Project Period (FY) 2006 – 2007
Project Status Completed (Fiscal Year 2007)
Budget Amount *help
¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
Fiscal Year 2007: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2006: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Keywordsソニックヘッジホッグ / GLI1 / 天然物 / スクリーニング / アッセイ法 / 転写活性 / フィザリン
Research Abstract

最近の研究で,胚発生において重要な役割をしているヘッジホックシグナル(Hh)伝達経路が,種々の癌細胞で異常亢進し,腫瘍の発生や拡大に寄与しているとの報告がされた.これら癌細胞では,Hhシグナル伝達経路を遮断することが有効な治療法の一つとして考えられており,本研究では,Hhシグナルの最下流に位置する転写因子GLIによる転写活性を阻害する化合物を,天然資源より得,新たなタイプのHh阻害剤を提案することにした.
まず,目的にあったアッセイ系を,細胞を用いたレポーターアッセイを基本にして構築した.ヒト正常皮膚細胞(HaCaT細胞)に標的である転写因子GLI1を過剰に発現させ,GLI binding siteを有するレポータープラスミドでその転写活性を,ルシフェリン/ルシフェラーゼ反応による発光量で測定するシステムである.構築したアッセイ系において,スクリーニングの最適条件を検討し,スクリーニングのプロトコルを作成した.
作成したスクリーニングシステムにて,研究室保有の天然物ライブラリーをスクリーニングしたところ,zerumbone (1), zerumbone epoxide (2), staurosporinone (3), 6-hydroxystaurosporinone (4), arcyriaflavin C (5), 5,6-dihydroxyarcyriaflavin A (6)を同定した.また,天然資源(植物,放線菌,生薬等)をスクリーニングした結果,Physalis minimaのメタノール抽出物にGLI1転写阻害活性を見出し,P. minimaよりphysalin F(7)およびB(8)を活性化合物として単離した.
構築したアッセイ系で同定した化合物の中で,1,3,7および8について,Hhシグナル伝達経路の異常亢進が原因で増殖が認められている膵臓癌細胞株(PANC1)およびヒト前立腺癌細胞株(DU145)におけるHhシグナルに関与する遺伝子発現を確認した.その結果,構築したアッセイ系で同定した化合物は,PANC1およびDU145細胞に対して,細胞毒性を示し,これら細胞株で,Hhシグナルに関与する遺伝子(Ptch, Bc12等)の発現を抑制することが判明し,天然資源よりGLI転写阻害活性化合物の同定に成功した.

Report

(2 results)
  • 2007 Annual Research Report
  • 2006 Annual Research Report
  • Research Products

    (8 results)

All 2008 2007 2006 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (5 results)

  • [Journal Article] Antioxidant Phenylpropanoid Glycosides from the Leaves of Wasabia japonica2008

    • Author(s)
      Takahiro Hosoya
    • Journal Title

      Phytochemistry 69

      Pages: 827-832

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Tryptophan 4-aminocinnamamides from a myxomycete Fuligo aurea2006

    • Author(s)
      T.Hosoya
    • Journal Title

      Heterocycles 69

      Pages: 463-468

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Naturally Occurring Small-melecule Inhibitors of Hedgehog/GLI-mediated transcription

    • Author(s)
      Takahiro Hosoya
    • Journal Title

      Chem Bio Chem (in press)

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] ヘッジホッグシグナル伝達経路を標的とした天然物の探索(1): Physalisminima等の成分2008

    • Author(s)
      細谷孝博
    • Organizer
      日本薬学会第128年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜
    • Year and Date
      2008-03-27
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] ヘッジホッグシグナル伝達経路を標的とした天然物の探索(2):Ziziphuscambodianaの成分2008

    • Author(s)
      舘野史
    • Organizer
      日本薬学会第128年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜
    • Year and Date
      2008-03-27
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] タンデム型マイケルーアルドール反応を用いるクロモン及びフラボノイド誘導体の効率的合成法の開発2007

    • Author(s)
      佐藤未奈
    • Organizer
      第33回反応と合成の進歩シンポジウム
    • Place of Presentation
      長崎
    • Year and Date
      2007-11-05
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] Search for Hedgehog/GLI signaling inhibitors from natural resources2007

    • Author(s)
      Takahiro Hosoya
    • Organizer
      第66回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜
    • Year and Date
      2007-10-03
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] ヘッジホッグシグナル伝達経路を阻害する天然物の探索2007

    • Author(s)
      細谷孝博
    • Organizer
      第49回天然有機化合物討論会
    • Place of Presentation
      札幌コンベンションセンター
    • Year and Date
      2007-09-21
    • Related Report
      2007 Annual Research Report

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Published: 2006-04-01   Modified: 2024-03-26  

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