T細胞の免疫寛容誘導とその情報伝達機構の解析

• Project/Area Number: 07257217
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 藤原 広美 大阪大学, 医学部, 助教授 (70116094)
• Project Period (FY): 1995
• Project Status: Completed (Fiscal Year 1995)
• Budget Amount: ¥2,500,000 (Direct Cost: ¥2,500,000); Fiscal Year 1995: ¥2,500,000 (Direct Cost: ¥2,500,000)
• Keywords: 抗原提示細胞 / costimulation / interleukin-12 / CD28分子 / B7分子群 / interferon-2

Research Abstract

本年度の解析によりT-APC interactionにおいてはCD28-B7 costimulatory経路とは別に、APC由来のIL-12がT細胞に活性化シグナルを導入しうることが明らかとなった。(1)Ag/APCでの刺激培養中にCD28-B7 costimulatory経路を阻止するreagentを添加しても増殖性が全く影響されないいくつかのTh1クローンが見い出された。(2)これらTh1クローンとAg/APCの培養中に抗IL-2mAbを添加しても増殖が全く影響されず、これらTh1クローンはIL-2非依存性の増殖を示すことがわかった。(3)この培養上清中にIL-2は全く検出されず、一方強いIL-12産生が認められた。(4)抗IL-12mAbによりこれらTh1クローンの増殖はほぼ完全に阻止され、IL-12依存性の増殖機構が作動していることが明かとなった。(5)更に増殖に伴い著明なレベルのIFN-γ産生が誘導されることが確認された。このようにCD28-B7が作動せずとも、IL-12によりT細胞増殖及びIFN-γ産生を含むT細胞活性化経路が作動することが示された 。(6)T-APC interactionにおけるIL-12産生はCD40-CD40 ligand(CD40L)の分子間相互作用を介することが認められた。即ち、T細胞レセプター(TCR)刺激後のT細胞はCD40Lを発現し、このCD40LによりAPC上に発現しているCD40が刺激されることにより、APCからIL-12が産生されることが証明された。

Research Products

• [Publications] Yamamoto,H. et al: "Regulatory mechanisms for production of interferon-γ and tumor necrosis factor by anti tumor T cells or macrophages in the tumor-bearing state" J. Immunol.154. 2281-2290 (1995)
• [Publications] Zou, J-P. et al: "Systemic administration of rlL-12 induces complete tumor regression and protective immunity: Response is corelated with a striking reversal of suppressed interferon-γproduction by antitumor T cells. lnternatl." Internatl. Immunol.7. 1135-1145 (1995)
• [Publications] Tai, X-G. et al: "Thymic stromal cells eliminate T cells stimulated with antigen plus stromal la molecules through their cross talk involving the production of interferon-γ and nitric oxide." Thymus. 24. 41-56 (1995)
• [Publications] Mu, J. et al: "Administration of rlL-12 prevents outgrowth of tumor cells metastasizing spontaneously to lung and lvmph nodes." Cancer Res.55. 4404-4408 (1995)
• [Publications] Toyooka, K. et al: "CD28 costimulatory-signals induce IL-2 receptor expression on antigen-stimulated virgin T cells by an IL-2-independent mechanisms." Internatl. Immunol.(in press).
• [Publications] Maruo, S. et al: "IL-12 produced by antigen-presenting cells induces IL-2-independent proliferation of T helper cell clones." J. Immunol.(in press).
• [Publications] Fujiwara, H. et al: "Research Immunol.(Asequence of cellular and molecular events involved in IL-12-induced tumor reqression [Review]." 146:638-644 (1995)
• [Publications] Fujiwara, H. et al: "Immunologic Research.(Reaulatory mechanisms of anti-tumor T cell responses in the tumor-bearing state [Review].)(in press)"