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ヒト発がんにおける複製・修復遺伝子の変異

Research Project

Project/Area Number 07272103
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

石川 隆俊  東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (30085633)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 中別府 雄作  九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (30180350)
鈴木 友和  九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (20028517)
横崎 宏  広島大学, 医学部, 講師 (10200891)
秋山 公祐  岡山大学, 医学部, 助手 (30222540)
清水 憲二  岡山大学, 医学部, 教授 (10037286)
Project Period (FY) 1997
Project Status Completed (Fiscal Year 1997)
Budget Amount *help
¥101,400,000 (Direct Cost: ¥101,400,000)
Fiscal Year 1997: ¥34,000,000 (Direct Cost: ¥34,000,000)
Fiscal Year 1996: ¥33,400,000 (Direct Cost: ¥33,400,000)
Fiscal Year 1995: ¥34,000,000 (Direct Cost: ¥34,000,000)
Keywordsミューテーター遺伝子 / 突然変異上昇 / 遺伝子多型 / 多型タンパク不安定性 / replication error / hMSH3 / E2F4 / 遺伝子変異 / DNA複製 / DNA修復 / ミスマッチ修復 / MTH1遺伝子 / メチルトランスフェラーゼ / ヒト腫瘍 / APエンドヌクレアーゼ
Research Abstract

細胞には自然突然変異を抑える10種以上の遺伝子群が存在する。これらのミューテ-タ遺伝子の異常が自然突然変異率の上昇を来たし、ある種の癌が高頻度に発生することが予想される。人体腫瘍についてミュテーター遺伝子の異常の検索を行うことを目的とし、3年間の研究により以下の成果が得られた。石川らはO^6-メチルグアニン修復酵素MGMT遺伝子では、若年者胃癌での検索からcodon160にアミノ酸変化(Gly→Arg)を伴う多型を見いだし、この変異はによりベンジルグアニンに非感受性となることが報告された。また、鈴木らは日本人一般集団ではV1(codon84Leu→Phe)、V2(codon65Trp→Cys)、V3(codon180Gua→Ade)の遺伝子多型が存在し、V2MGMT蛋白は極めて不安定であり、MGMT活性の個体差の一因であることを見いだした。検索を行った限り、腫瘍での遺伝子変異は無かった。島田らにより単離されたミスマッチ修復遺伝子hMSH3で、折茂らは造血器悪性腫瘍60%で発現の消失ないし低下が認められることを見いだした。また、清水、折茂らはmicrosatellite instabilityを示した大腸癌20例中12例においてエクソン7(A)8リピートでframe shiftを認め、さらに清水らが大腸癌で変異を発見したE2F4の3塩基リピート変異がその内の9例に観察されたことからhMSH3遺伝子変異がE2F4遺伝子変異を誘発することで癌化する可能性が示唆される。MTH1蛋白はヌクレオチドプール中の8-oxo-dGTPの浄化を行う。中別府らは肝癌104例、肺癌186例、健常人400例について、また、石川らは乳癌、大腸癌、胃癌、胃ポリ-プ、腎癌、肝芽腫でMTH1遺伝子変異の検索を行い、codon83に2つの対立遺伝子codon83(Val→Met)の多型を認めた。多型のホモ接合体頻度は健常人に比べ肝癌患者及び肺癌患者で高い傾向があり、熱不安定性を示すが多型では発現mRNAのsplicing variantの割合が変化し、連鎖不均衡が生じているためであることが明らかになった。また、石川らは肝芽腫1例ではじめて癌部での体細胞変異(codon72、TTC→TCT)を認めた。中別府らはMTH1発現は細胞増殖の盛んな胸腺、精巣、胎児組織で高く、増殖刺激を与えた末消リンパ球で転写促進が起こることを示した。また、癌組織においても石川らは食道癌部で正常部に比べ、発現上昇していることを示した。

Report

(3 results)
  • 1997 Annual Research Report
  • 1996 Annual Research Report
  • 1995 Annual Research Report
  • Research Products

    (20 results)

All Other

All Publications (20 results)

  • [Publications] Oda,H., Ishikawa,T.et al.: "Loss of p53 is an early event induction of brain tumors in mice by transplacental carcinogen exposure." Cancer Research. 57. 646-650 (1997)

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      1997 Annual Research Report
  • [Publications] Ikeda,M., Shimizu.K.et al.: "Close correlation between mutations of E2F4 and hMSH3 genes in colorectal cancers with microsatellite instabiloty." Cancer Research. (in press). (1998)

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      1997 Annual Research Report
  • [Publications] Oda,H., Nakabeppu,K., et al.: "Regulation of expression of the human MTH1 gene encoding 8-Oxo-dGTPase:Alternative spling of transcription products." J.Biol.Chem.272(28). 17843-17850 (1997)

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      1997 Annual Research Report
  • [Publications] Kuniyasu,H., Yokozaki,H., et al.: "Expression of human telemerase RNA is an early event of stomach carcionoqenesis." Jpn J Cancer Res.88. 103-107 (1997)

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      1997 Annual Research Report
  • [Publications] Abe,M., Suzuki,T.et al.: "A convenient method for genotyping of human O^6-methylguanie-DNA methyltransferase polymorphism." Jpn L Human Genet. 42. 425-428 (1997)

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      1997 Annual Research Report
  • [Publications] Nakagawa.Y., Akiyama K.et al.: "cDNA cloning,sequence analysis and expression of a mouse 44-kDa nuclear protein copurified with DNA repair factors for acid-depurinated DNA." Acta Med.Okayama. 51. 195-206 (1997)

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      1997 Annual Research Report
  • [Publications] Oda,H.,Ishikawa,T.et al.: "Somatic mutations of the APC gene in sporadic hepatoblastomas." Cancer Res.56. 3320-3323 (1996)

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      1996 Annual Research Report
  • [Publications] Wada,H.,Shimizu,K.et al.: "Rejection antigen peptides on BALB/CRL♂1 lukemia recognized by cytotoxic Tlymphocytes;Derivation from the normally untranslated 5-region of the c-akt proto-oncogene,activated by LTR." Cancer Res.55. 4780-4783 (1995)

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      1996 Annual Research Report
  • [Publications] Ono,Y.,Akiyama,K.,et al.: "Developmental expression of APEX unclease,a multifunctional DNA repair enzyme,in mouse brains." Deve.Brain Res.86. 1-6 (1995)

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      1996 Annual Research Report
  • [Publications] Higashikawa,K.,Yokozaki,H.,et al.: "Evaluation of CD44 transcription variants in human digestive tract carcinomas and normal tissues." Int J.Cancer. 66. 11-17 (1996)

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      1996 Annual Research Report
  • [Publications] Otsuka,M.,Suzuki,T.et al.: "Polymorphism in the human O^6-methylguanine-DNA methyltransferase gene detected by PCR-SSCP analysis." Pharmacogenetics. 6. 361-363 (1996)

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      1996 Annual Research Report
  • [Publications] Taketomi,A.,Nakabeppu,Y.et al.: "Requirement of two conserved cysteine residues of Ada protein of Escherichia coli for transactivation of ada promoter." Mol.Gen.Genet.250. 523-532 (1996)

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      1996 Annual Research Report
  • [Publications] Oda, H, Ishikawa, T., et al.: "Mutation of the p53 gene and p53 protein overexpression are associated with sarcomatoid transformation in renal cell carcinoma." Cancer Research. 55. 658-662 (1995)

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      1995 Annual Research Report
  • [Publications] Wada, H., Shimizu, K., et al.: "Rejection antigen peptides on BALB/cRL♂l leukemia recognized by cytotoxic lymphocytes: Derivation from the normally untranslated 5′ region of the c-akt Proto-oncogene activated by long terminal repeat." Cancer Research. 55. 4780-4783 (1995)

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      1995 Annual Research Report
  • [Publications] Saker, A. H., Akiyama K., et al.: "Purification and characterization of an AP endonuclease/DNA 3′repair diesterase from mouse ascites sarcoma cells." Biochem. Biophys. Acta. 1245(3). 299-304 (1995)

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      1995 Annual Research Report
  • [Publications] Higashikawa, K., Yokozaki, H., et al.: "Evaluation of CD44 transcription variants in human digestive tract carcinomas and normal tissues." Int. J. Cancer. 64(in press). (1996)

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      1995 Annual Research Report
  • [Publications] Otsuka, M., Suzuki, T., et al.: "Polymorphism in the human O^6-methylguanine-DNA methyltransferase gene detected by PCR-SSCP analysis." Pharmacogenetics. (in press).

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      1995 Annual Research Report
  • [Publications] Kang, D., Nakabeppu, Y., et al.: "Intracellular localization of 8-Oxo-dGTPase in human cells,with special reference to the role of the enzyme in mitochondria." J. Biol. Chem.270. 14659-14665 (1995)

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      1995 Annual Research Report
  • [Publications] Yokozaki, H. and Tahara, E.: "Non-isotopic Methods in Molecular Biology: A Practical Approach" IRL Press, Oxford, 201-212 (1995)

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      1995 Annual Research Report
  • [Publications] 石川隆俊: "ジーンターゲッティングと疾患解明(矢崎義雄編)" 羊土社, 157 (1995)

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      1995 Annual Research Report

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Published: 1995-04-01   Modified: 2016-04-21  

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