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細胞増殖制御における低分子量G蛋白質の機能と作用機構

Research Project

Project/Area Number 07273246
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Research InstitutionNara Institute of Science and Technology

Principal Investigator

貝淵 弘三  奈良先端科学技術大学院大学, バイオサイエンス研究科, 教授 (00169377)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 黒田 真也  奈良先端科学技術大学院大学, バイオサイエンス研究科, 助手 (50273850)
中福 雅人  奈良先端科学技術大学院大学, バイオサイエンス研究科, 助教授 (80202216)
Project Period (FY) 1997
Project Status Completed (Fiscal Year 1997)
Budget Amount *help
¥30,000,000 (Direct Cost: ¥30,000,000)
Fiscal Year 1997: ¥10,000,000 (Direct Cost: ¥10,000,000)
Fiscal Year 1996: ¥10,000,000 (Direct Cost: ¥10,000,000)
Fiscal Year 1995: ¥10,000,000 (Direct Cost: ¥10,000,000)
Keywords低分子量G蛋白質 / Rho-kinase / リン酸化 / 細胞接着 / Ras / Rho / Rhoキナーゼ / 浸潤 / 転移 / 細胞骨格 / 増殖 / 標的蛋白質 / プロテインキナーゼ / フォスファターゼ
Research Abstract

低分子量G蛋白質Ras、Rhoは細胞増殖、細胞接着を制御するモレキュラースイッチとして働いている。本研究では、低分子量G蛋白質による細胞接着、細胞骨格の制御機構を解明し、癌細胞の転移機構を明らかにすることを試みた。私共は低分子量GTP結合蛋白質のRhoファミリーのうち、Rhoの標的蛋白質としてRho-kinase、myosin phosphataseの制御サブユニット(MBS)を見出している。私共は、Rho-kinaseがMBSをリン酸化してmyosin phosphataseの活性を抑制するとともに、myosin light chainそのものも直接リン酸化することを見出した。Rho-kinaseは、この二つのpathwayによりmyosin light chainのリン酸化レベルを上昇させ、その結果myosin ATPase活性を上昇させることを見出した。また、Rho-kinaseの新たな基質として細胞膜裏打ち骨格蛋白質のひとつであるERMファミリーを見出した。ERMは、MBSと直接結合して、複合体を形成することによりリン酸化されやすくなることも見出した。Cdc42とRac1の標的蛋白質IQGAP1が、細胞間接着部位に濃縮されcadherin・cateninと直接結合することを見出した。さらに、IQGAP1をoverexpressするとcadherin依存性の細胞間接着が抑制されることを見出した。このIQGAP1の作用は活性型Cdc42によりreverseされた。一方、私共はRasの新規標的蛋白質としてAF-6を同定し、AF-6が上皮細胞ではtight junctionに濃縮されることを見出している。AF-6はtight junctionのコンポーネントのひとつであるZO-1と直接結合することも見出した。
これらの結果は、今まで不明であった細胞間接着の制御機構を分子レベルで解明することに大いなる寄与をするものと考えられる。すなわち、低分子量G蛋白質が関わると考えられている種々の病態の理解や治療法、診断法に応用されることが期待される。
以上本年度の研究計画はほぼ達成することができたと考えている。

Report

(3 results)
  • 1997 Annual Research Report
  • 1996 Annual Research Report
  • 1995 Annual Research Report
  • Research Products

    (15 results)

All Other

All Publications (15 results)

  • [Publications] M.Amano et al.: "Formation of actin stress fibers and focal adhesions euhanced by Rho-Kinase" Science. 275. 1308-1311 (1997)

    • Related Report
      1997 Annual Research Report
  • [Publications] K.Chihara et al.: "Cytoskeletal rearrangemeuts and transdiptional activation of c-fos seousm respouse element by Rho-Kinase" Journal of Biological Chemistry. 272. 25121-25127 (1997)

    • Related Report
      1997 Annual Research Report
  • [Publications] T.Yamamoto et al.: "The Ras farglt AF-g interacts with ZO-1 and serves as a periphercel component of fight junctions in epithelial cells" Journal of Cell Biology. 139. 785-796 (1997)

    • Related Report
      1997 Annual Research Report
  • [Publications] Amano,M.et al.: "Identification of a putative target for Rho as a serine-threonine kinase protein kinase N" Science. 271. 648-650 (1996)

    • Related Report
      1996 Annual Research Report
  • [Publications] Matsui,T.et al.: "Rho-associated kinase,a novel serine/threonine kinase,as a putative target for the small GTP-binding protein Rho" EMBO J.15. 2208-2216 (1996)

    • Related Report
      1996 Annual Research Report
  • [Publications] Kimura K.et al.: "Regulation of myosin phosphatase by Rho and Rho-associated kinase(Rho-kinase)" Science. 273. 245-248 (1996)

    • Related Report
      1996 Annual Research Report
  • [Publications] Amano,M.et al.: "Phosphorylation and activation of myosin by Rho-associated kinase(Rho-kinase)" J.Biol.Chem.271. 20246-20249 (1996)

    • Related Report
      1996 Annual Research Report
  • [Publications] Kuroda,S.et al.: "Identification of IQGAP as a putative target for the small GTPases,Cdc42 and Rac1" J.Biol.Chem.271. 23363-23367 (1996)

    • Related Report
      1996 Annual Research Report
  • [Publications] Amano,M.et al.: "Formation of actin stress fibers and focal adhesions enhanced by Rho-kinase" Science. 275. 1308-1311 (1997)

    • Related Report
      1996 Annual Research Report
  • [Publications] Kuroda,S.: "Purification and characterization of REKS from xenopus eggs-Identification of REKS as a Ras-dependent mitogen-activated Kinase Kinase Kinase." J.Biol.Chem.270. 2460-2465 (1995)

    • Related Report
      1995 Annual Research Report
  • [Publications] Yamamoto,T.: "A novel GTPase-activating protein for R-ras,R-Ras GAP" J.Biol.Chem.270. 30557-30561 (1995)

    • Related Report
      1995 Annual Research Report
  • [Publications] Miyazaki,M.: "Rabphilin-3A binds to a Mr 115,000polypeptide in phosphatidylserine-and Ca^<2+>-dependent manner." Mol.Brain Res.28. 29-36 (1995)

    • Related Report
      1995 Annual Research Report
  • [Publications] Amano,M.: "Identification of a putative target for Rho as a serine-threonine Kinase protein Kinase N." Science. 271. 648-651 (1996)

    • Related Report
      1995 Annual Research Report
  • [Publications] Kuriyama,M.: "Identification of AF-6 and Canoe as putative targets for Ras." J.Biol.Cgem.271. 607-610 (1996)

    • Related Report
      1995 Annual Research Report
  • [Publications] Matsui,T.: "Rho-associated Kinase,a novel serine/threonine Kinase,as a putative target for small GTP-binding protein Rho." EMBO J.(in press).

    • Related Report
      1995 Annual Research Report

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Published: 1995-04-01   Modified: 2016-04-21  

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