酸化刺激から見たAZTによるエイズウイルスの活性化

Research Project

Project/Area Number	07277207
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
Allocation Type	Single-year Grants
Research Institution	Tokyo Medical and Dental University
Principal Investigator	倉田俊一東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教授 (60140901)
Project Period (FY)	1995
Project Status	Completed (Fiscal Year 1995)
Budget Amount *help	¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000) Fiscal Year 1995: ¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000)
Keywords	H_2O_2 / HIV-1 / HIV-1プロモーター活性化
Research Abstract	アジドチミジン(AZT)をエイズ患者に長期投与すると特に肝細胞のミトコンドリアDNAが8-OH型に変化する突然変異が出現することは良く知られている。この変化は酸化刺激による突然変異の結果と考えられるのでAZTには酸化刺激の側面があるものと考えられた。そこで、HIV-1LTRにクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ(CAT)を連結したプラスミドをヒトリンパ球細胞に導入したパ-マネント変異株を用いて、長期のAZT処理を行ったところ、処理期間が長くなるに伴いCAT活性が上昇した。この結果、HIV-1プロモーターがAZT処理によって活性化されることが判明した。この活性化はNAC等の還元剤による抑制を受けること、NF-κBの活性化を伴うことなどからAZT処理によってNF-κBを介したHIVプロモーターの活性化が起こることが示された。同様の検討の低濃度(0.01mM)H_2O_2を用いた長期処理で行ったところ、約1ケ月の0.01mMH_2O_2処理によってAZTの場合と同様活性化NF-κBを介したHIV-1プロモーターの活性化が見られた。HIV-1は初期感染ののち長期間患者の細胞DNAにインテグレートされてlatentな状態のまま過ごす。生体内では種々の酸化刺激となる物質の産生が日常的に行われていることを考えると、上記のlatentな状態からHIVの活性化に弱い長期の酸化刺激が重要な意味をもつことが考えられ興味深い。