| Project/Area Number |
07671129
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| Research Category |
Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Field |
内分泌・代謝学
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
小杉 眞司 京都大学, 医学研究科, 助手 (50252432)
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| Project Period (FY) |
1995
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 1995)
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| Budget Amount *help |
¥2,400,000 (Direct Cost: ¥2,400,000)
Fiscal Year 1995: ¥2,400,000 (Direct Cost: ¥2,400,000)
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| Keywords | 黄体化ホルモン受容体 / 受容体活性化機構 / 家族性男子思春期早発症 / constitutive activation / 水素結合 / 7回膜貫通型受容体 / シグナリング / セカンドメッセンジャー |
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| Research Abstract |
家族性男子思春期早発症(FMPP)において、LH(黄体化ホルモン)受容体において第6膜貫通ヘリックスの点変異Asp^<578>→Gly(GAT→GGT)を活性化型変異として初めて同定し、表現実験によって直接の病因であることを証明したが、更に多くの家系を検索することにより、同じく第6細胞膜貫通部分にThr^<577>→Ile(ACC→ATC)を、第6細胞膜貫通部分と第3細胞内ループに境界部分にMet^<571>→Ile(ATG→ATA)をやはり点変異として同定し、表現実験によってconstitutive activationを起こすことを確認し、それぞれの家系で直接の病因となっていることを証明した。さらに、男子思春期早発症の孤発例(SMPP)においてAsp^<578>→Tyr(GAT→TAT)を同定し、表現実験を行ったところ、それまでFMPPで同定されたものより著しく強いcAMP系のconstitutive activationとそれまでは認められなかったイノシトールリン酸系のconstitutive activationをも起こすことが明らかとなった。この症例は、通常のFMPPよりも早い発症とより強い臨床症状、睾丸組織におけるLeydig細胞の著しい過形成が示され、genotype-pathology-phenotypeの一致が示された。Asp^<578>の重要性について、他のアミノ酸残基について検討した。その結果、この部位のAspの側鎖によって形成される水素結合がLH受容体を非活性化状態に維持するために必要なこと(すなわち水素結合を形成できないアミノ酸への置換ではconstitutive activationが起こる)、さらにTyrやPheなどの大きなアミノ酸への置換ではより強いconstitutive activationが起こり、7つの膜貫通ヘリックス相互間の非活性化状態維持のための他の構造にも影響すること明らかとなった。
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