最適な薬物投与設計を目指した薬物相互作用の予測に関する研究

• Project/Area Number: 07672456
• Research Category: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: 応用薬理学・医療系薬学
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 大森 栄 千葉大学, 医学部・附属病院, 助教授 (70169069)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 仲佐 啓詳 千葉大学, 薬学部, 助手 (60260478) ; 北田 光一 千葉大学, 医学部・附属病院, 教授 (90110345)
• Project Period (FY): 1995
• Project Status: Completed (Fiscal Year 1995)
• Budget Amount: ¥2,200,000 (Direct Cost: ¥2,200,000); Fiscal Year 1995: ¥2,200,000 (Direct Cost: ¥2,200,000)
• Keywords: P450 / 漢方薬 / ノトプテロール / 相互作用

Research Abstract

生薬の一種である羌活の主成分の一つであるノトプテロールを用いて、薬物相互作用を予測可能なシステムを構築することを目的として検討を行い、得られた結果ならびに現在検討中の事柄について報告する。
薬物代謝酵素であるチトクロムP450(P450)には様々な分子種が存在することから、P450分子種に特徴的な反応を指標にノトプテロールがどのP450分子種の触媒する反応を阻害するかについて検討を行った結果、CYP3A4のプローブであるテストステロン6β水酸化反応に対しもっとも強い阻害を示すことが明らかとなった。この阻害はヒト肝Ms中のCYP3A4含量と正の相関を示した。CYP3A4は数あるP450分子種の中でも多くの薬物の代謝に関与することが知られており、現在臨床において用いられるエリスロマイシンなどについての阻害作用について検討中である。
同様にヒト肝Msを用いてin vitroでノトプテロールの阻害機構を検討した結果、ノトプテロールはCYP3A4に対して競合阻害を示すこと、そのKi値は2mMと極めて強い阻害剤であることが明らかとなった。現在、その阻害作用の強さから、臨床で相互作用が認められる可能性がある薬物を選択し、in vitroからin vivoへ外挿可能なパラメータを求められるか否かについて検討中である。
現在、多くの漢方薬が西洋薬と併用されていることから、漢方薬の薬物代謝阻害作用の有無について検討したところ、ある種の漢方薬に薬物代謝阻害作用が認められ、これらの結果については、その阻害成分について今後検討予定である。またノトプテロール自身の代謝について、その2つの代謝物については現在分離条件が整い、構造決定を行っている。