P糖蛋白阻害剤の開発と作用機序の解明

• Project/Area Number: 07680624
• Research Category: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Bioorganic chemistry
• Research Institution: Tokyo Institute of Technology
• Principal Investigator: 堀口 良昭 東京工業大学, 理学部, 助教授 (80209296)
• Project Period (FY): 1995
• Project Status: Completed (Fiscal Year 1995)
• Budget Amount: ¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000); Fiscal Year 1995: ¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000)
• Keywords: P糖蛋白 / 阻害剤 / タキサン / ジテルペン / タクスシン / 全合成

Research Abstract

近年、癌の化学療法において癌細胞の多剤耐性が大きな問題点となっている。その原因の一つとしてP糖蛋白と呼ばれる膜蛋白の関与が挙げられる。P糖蛋白は耐性癌細胞の細胞膜上に過剰に発現しており、抗癌剤を非特異的に細胞外に排出する。その構造の詳細と薬剤排出機構は未解明である。その解決策として抗癌剤とP糖蛋白阻害剤の併用が有効と考えられており、優れたP糖蛋白阻害剤の開発が強く望まれている。これに対し、極く最近になって天然タキサンジテルペン類がP糖蛋白の抗癌剤排出を阻害するという興味深い報告がなされている。申請者はタキサンジテルペン類の特異な構造に興味を持ち、これまでその合成研究を行ってきた。その結果、8員環閉環法を鍵とする独自の手法によるタキサン骨格合成法を確立しており、短工程でのタキサンジテルペン類の全合成が実現可能となっている。本研究は、その応用により天然からは得難い種々の誘導体を合成し、より活性の高いP糖蛋白阻害剤を開発することを目的として行った。
活性誘導体の開発を行うにあたっては、容易に合成可能な三つタイプのタキサン類似母核を選び、上述の天然タキサンジテルペン類の構造活性相関を参考にして分子を設計した。実際に、活性試験を行ってみたところ、いづれのタイプの化合物もP糖蛋白阻害活性を有することが明らかとなった。そして、その構造活性相関から2位および9位に疎水性の置換基を導入すると活性が著しく増大することが判明した。また、活性の強度としては天然タキサンジテルペン類に迫る値を得ることができた。