抑制型遺伝子導入を手法とした、起炎細胞情報伝達機構の解明と治療標的分子の同定

• Project/Area Number: 07770330
• Research Category: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: 内科学一般
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 廣瀬 直人 東京大学, 医学部(病), 助手 (60261971)
• Project Period (FY): 1995
• Project Status: Completed (Fiscal Year 1995)
• Budget Amount: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 1995: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
• Keywords: エンドトキシンショック / リポ多糖体 / リポポリサッカライド / src型キナーゼ / C末端src型キナーゼ

Research Abstract

エンドトキシンショックはグラム陰性桿菌菌体成分のリポ多糖類(LPS)が炎症細胞のLPS受容体に結合し、血小板活性化因子(PAF)をはじめとする二次性伝達物質を放出することによって引き金が引かれる。本研究ではLPS受容体に関連する情報伝達機構、ことにsrc型キナーゼを介する伝達機構を解明し、治療標的となる細胞内機能分子を同定することを目的とした。
近年LPS刺激細胞においてsrc型キナーゼが活性化されることが報告され、注目を浴びたが、炎症機構にsrc経路が必須のものであるか否かは未確認の問題であった。
(C-terminal src kinase : (csk) )およびその変異体を導入し、LPSによるsrcの活性化が完全に遮断された変異細胞を確立した。意外なことに、この細胞ではsrcの直下にあるshcリン酸化、非刺激時の細胞内チロシンリン酸化などはほぼ完全に抑制されているにもかかわらず、MAPキナーゼ、アラキドン酸遊離、一酸化窒素遊離、活性酸素放出は元株と代わりがない。すなわち、LPSによるsrcの活性化は、炎症機能の面からみると、単なるby-stander的な現象にすぎないことを証明することができた。MAPキナーゼのby-stander的な情報伝達経路について検討中である。