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チロシンホスファターゼSHP-2の細胞内新規標的分子の網羅的解析

Research Project

Project/Area Number 07J03878
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Molecular biology
Research InstitutionHokkaido University

Principal Investigator

高橋 昌史  Hokkaido University, 大学院・理学院, 特別研究員(DC2) (00624496)

Project Period (FY) 2007 – 2008
Project Status Completed (Fiscal Year 2008)
Budget Amount *help
¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000)
Fiscal Year 2008: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2007: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
KeywordsSHP-2 / チロシンリン酸化 / 悪性形質転換 / 細胞内シグナル伝達 / 分子生物学 / 機能獲得型変異 / プロテオミクス解析
Research Abstract

SHP-2は、RAS-ERKシグナル伝達経路を正に制御するチロシンホスファターゼであり、その機能的脱制御は種々の癌発症リスクを増大させることが知られている。昨年度、私は、肝癌症例より単離した機能獲得型SHP-2変異(T507K SHP-2)が、NIH3T3細胞に悪性形質転換を誘導することを報告した。本結果は、SHP-2脱制御の細胞癌化過程への密接な関与を示唆するものであり、本年度はSHP-2下流シグナルを生成する基質分子群を網羅的に同定することでSHP-2を介した細胞癌化分子機構の解明を目指した。そこで、私は、基質トラップ変異型SHP-2による免疫沈降法とMS解析を併用することで260種の同変異型SHP-2結合タンパク質の同定に成功し、中でも足場タンパク質としてRAS-ERK経路の活性制御に関与し、チロシンリン酸化修飾が報告されているIQGAP1に着目し解析を進めた。その結果、私はCOS7およびAGS細胞において内因性IQGAP1が基質トラップ変異型SHP-2と特異的に結合し、この両分子間の結合がT507K変異により著しく増強されること、ならびにRNA干渉を用いたSHP-2の発現抑制によりIQGAP1のチロシンリン酸化が亢進することを見出した。以上は、IQGAP1がSHP-2の新規基質分子であることを強く示唆する知見であり、本研究結果を踏まえ、IQGAP1のチロシンリン酸化および脱リン酸化部位の同定、ならびにIQGAP1生物活性発現へのチロシンリン酸化の意義を明らかにすることは、SHP-2によるRAS-ERK経路活性化機構を解明するうえで極めて意義深い。加えて、本研究で得られたMS解析結果は、RAS-ERK経路制御分子に止まらず広範なSHP-2下流標的分子の存在を示唆する知見であることから、癌タンパク質SHP-2の細胞内動態の全容を明らかにするうえで更なる解析が必須である。

Report

(2 results)
  • 2008 Annual Research Report
  • 2007 Annual Research Report
  • Research Products

    (4 results)

All 2008

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (2 results)

  • [Journal Article] Isolation of a distinct class of gain-of-function SHP-2 muntants with oncogenic RAS-like transforming activity from solid tumors2008

    • Author(s)
      Miyamoto, D.
    • Journal Title

      Oncogene 27

      Pages: 3508-3515

    • Related Report
      2008 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Isolation of a distinct class of gain-of-function SHP-2 mutants with oncogenic RAS-like transforming activity from solid tumors.2008

    • Author(s)
      宮本 大輔
    • Journal Title

      Oncogene (in press)

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 固形腫瘍におけるSHP-2を介した悪性形質転換誘導メカニズムの解析2008

    • Author(s)
      高橋昌史
    • Organizer
      第67回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場
    • Year and Date
      2008-10-30
    • Related Report
      2008 Annual Research Report
  • [Presentation] 固形腫瘍に由来する発癌性RAS様形質転換能を示す変異型SHP-2の機能解析2008

    • Author(s)
      高橋昌史
    • Organizer
      日本分子生物学会第8回春季シンポジウム
    • Place of Presentation
      京王プラザホテル札幌
    • Year and Date
      2008-05-26
    • Related Report
      2008 Annual Research Report

URL: 

Published: 2007-04-01   Modified: 2024-03-26  

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