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白血病幹細胞ニッシェを標的にした新規治療法の開発

Research Project

Project/Area Number 07J05922
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Hematology
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

横田 明日美  Kyoto University, 医学研究科, 特別研究員(DC1)

Project Period (FY) 2007 – 2009
Project Status Completed (Fiscal Year 2009)
Budget Amount *help
¥2,700,000 (Direct Cost: ¥2,700,000)
Fiscal Year 2009: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2008: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2007: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Keywords破骨細胞 / 骨芽細胞 / 骨髄微小環境 / 白血病 / ニッシェ / 白血病幹細胞 / 慢性骨髄性白血病
Research Abstract

前年度までから引き続き、骨芽細胞と破骨細胞が白血病細胞にどのような影響を与え得るかについて、in vitroの共培養系を用いて検討を行った。破骨細胞とマウス大腿骨由来骨スライス存在下において、BCR-ABL^+白血病細胞株の増殖は抑制されていたのであるが、7-AADとKi-67による細胞周期解析の結果、特に7-AAD low、Ki-67陰性のdormantな分画が増加していることが分かった。ELISAによる解析から、破骨細胞と骨スライス存在下において、骨に多く蓄積されたサイトカインであり、造血幹細胞の静止期維持に重要なサイトカインと言われているTGF-βが、破骨細胞、骨芽細胞のみの場合と比較して培養上清中に有意に増加しており、このことから破骨細胞が骨吸収に伴い骨基質から放出し、破骨細胞・骨スライスとの共培養による白血病細胞株の増殖抑制がTGF-βの作用によることが示唆された。よって、上記共培養系にTGF-β中和抗体を添加したところ、Ki-67陰性分画はわずかに減少したことから、TGF-β単独の作用ではなく、何らかの他の液性因子による影響も示唆された。これを裏付けるように、白血病細胞株にrecombinant TGF-βを添加しても、白血病細胞株の増殖は抑制されたもののKi-67陰性分画の増加は認められなかった。破骨細胞、骨スライス存在下で白血病細胞株にTGF-βシグナルが入っているかについて検討を行ったところ、recombinant TGF-β添加条件と同じく、Smad2蛋白のリン酸化が起こっており、TGF-βが実際にdormantな分画増加に関与していることが示唆された。
以上のことから、破骨細胞が骨吸収に伴い骨基質から骨髄微小環境中に放出するTGF-βが白血病細胞株をdormantな状態に誘導し、白血病細胞のdormancy、薬剤の細胞毒性からの保護、さらには化学療法後の微小残存病変にも関与している可能性が考えられ、破骨細胞含めた微小環境が白血病治療の新規ターゲットとなり得ることを示した。
本研究課題で平成19年度より特別研究員として行った上記研究成果については、学術論文として内容をまとめ、2009年8月にLeukemia Research誌にacceptされた。

Report

(3 results)
  • 2009 Annual Research Report
  • 2008 Annual Research Report
  • 2007 Annual Research Report
  • Research Products

    (20 results)

All 2009 2008 2007 Other

All Journal Article (12 results) (of which Peer Reviewed: 11 results) Presentation (4 results) Remarks (4 results)

  • [Journal Article] β-catenin small interfering RNA successfully suppressed progression of multiple myeloma in a mouse model2009

    • Author(s)
      Ashihara E, Kawata E, Nakagawa Y, et al.
    • Journal Title

      Clinical Cancer Research 15

      Pages: 2731-2738

    • Related Report
      2009 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Osteoclasts are involved in the maintenance of dormant leukemic cells2009

    • Author(s)
      Yokota A, Kimura S, Tanaka R, et al.
    • Journal Title

      Leukemia Research

    • Related Report
      2009 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Beta-catenin small interfering RNA successfully suppressed progression of multiple myeloma in a mouse model2009

    • Author(s)
      Ashihara E, Kawata E, Nakagawa Y, et al.
    • Journal Title

      Clinical Cancer Research 15

      Pages: 2731-2738

    • Related Report
      2008 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 骨芽細胞ニッチと血管性ニッチ2009

    • Author(s)
      横田明日美, 木村晋也
    • Journal Title

      医学のあゆみ 228

      Pages: 1109-1112

    • Related Report
      2008 Annual Research Report
  • [Journal Article] Novel agents to override imatinib resistance mechanisms2008

    • Author(s)
      Yokota A, Kimura S
    • Journal Title

      Drug Development Research 69

      Pages: 398-406

    • Related Report
      2008 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Administration of PLK-1 siRNA with atelocollagen prevents the growth of liver metastasis of lung cancer2008

    • Author(s)
      Kawata E, Ashihara E, Kimura S, et al.
    • Journal Title

      Molecular Cancer Therapeutics 7

      Pages: 2904-2912

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      2008 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Fully automated and super-rapid system for the detection of JAK2V617F mutation2008

    • Author(s)
      Tanaka R, Kuroda J, Stevenson W, et al.
    • Journal Title

      Leukemia Research 32

      Pages: 1462-1467

    • Related Report
      2008 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Anti-myeloma effect of Homoharringtonine with concomitant targeting of multiple myeloma-promoting molecules, Mcl-1, XIAP and beta-catenin2008

    • Author(s)
      Kuroda J, Kamitsuji Y, Kimura S, et al.
    • Journal Title

      International Jornal of Hematology 87

      Pages: 507-515

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      2008 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] ABT-737 is a useful component of combinatory chemotherapies for chronic myelogenous leukaemias with diverse drug resistance mechanisms2008

    • Author(s)
      Kuroda J, Kimura S, Andreeff M, et al.
    • Journal Title

      British Journal of Haematology 140

      Pages: 181-190

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      2008 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] ABT-737 is a useful component of combinatory chemotherapies for chronic myelogenous leukaemias with diverse drug resistance mechanisms.2008

    • Author(s)
      Kuroda J, Kimura S, Andreef M, et. al.
    • Journal Title

      British Journal of Haematology 140

      Pages: 181-190

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      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Fully automated and super-rapid system for the detection of JAK2V617F mutation.2008

    • Author(s)
      Tanaka R, Kuroda J, Stevenson W, et. al.
    • Journal Title

      Leukemia Research (in press)

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      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Apoptosis-based dual molecular targeting by INNo-406,a second generation Bcr-Abl inhibitor,and ABT-737,an inhibitor of anti-apoptotic Bcl-2 proteins,against Bcr-Abl-positive leukemia.2007

    • Author(s)
      Kuroda J, Kimura S, Strasser A, et. al.
    • Journal Title

      Cell Death and Differentiation 14

      Pages: 1667-1677

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 破骨細胞は in vitro で白血病細胞の増殖抑制する2009

    • Author(s)
      横田明日美
    • Organizer
      第68回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2009-10-02
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      2009 Annual Research Report
  • [Presentation] The role of osteoclasts in leukemic cells2008

    • Author(s)
      Asumi Yokota
    • Organizer
      The American Society of Hematology 50th Annual Meeting and Exposition
    • Place of Presentation
      米国、カリフォルニア州、サンフランシスコ
    • Year and Date
      2008-12-08
    • Related Report
      2008 Annual Research Report
  • [Presentation] 破骨細胞が in vitro と in vivo でBa/F3 wt bcr-abl の細胞増殖に与える影響2008

    • Author(s)
      横田明日美
    • Organizer
      第70回日本血液学会総会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2008-10-12
    • Related Report
      2008 Annual Research Report
  • [Presentation] Anti-Tumor Effect of lNNO-406,a Novel Bcr-Abl lnhibitor in Combination with Cyclosporin A Against the Murine Central Nervous System and Systemic Leukemia Model.2007

    • Author(s)
      Asumi Yokota
    • Organizer
      The American Society of Hematology 49th Annual Meeting and Exposition
    • Place of Presentation
      アメリカ合衆国、ジョージア州、アトランタ
    • Year and Date
      2007-12-08
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/~dtm/report.html

    • Related Report
      2009 Annual Research Report
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/~dtm/report.html

    • Related Report
      2008 Annual Research Report
  • [Remarks] 2007年研究業績

    • URL

      http://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/~dtm/report2007.html

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Remarks] 2008年研究業績

    • URL

      http://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/~dtm/report.html

    • Related Report
      2007 Annual Research Report

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Published: 2007-04-01   Modified: 2024-03-26  

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