DNA塩基配列認識部位を持つアルキル化分子の創製

• Project/Area Number: 08219219
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 木越 英夫 名古屋大学, 大学院・理学研究科, 助教授 (90169839)
• Project Period (FY): 1996
• Project Status: Completed (Fiscal Year 1996)
• Budget Amount: ¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000); Fiscal Year 1996: ¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000)
• Keywords: わらび発癌物質 / DNA切断 / ベンゾジエノン / N-7 アルキルグアニン

Research Abstract

わらびの究極発癌物質はDNAを塩基選択的にアルキル化し切断するが、極めて不安定な化合物であり、その化学的研究が著しく制限されている。本研究では、わらびの究極発癌物質に基づき安定な人工求電子活性分子を設計・合成し、この分子によるDNA切断の活性と選択性を検定した。
1-ナフトールより17段階の反応によりベンゾジエノン型求電子活性分子を合成した。ベンゾジエノン型求電子活性分子はわらびの究極発癌物質よりも非常に安定であり、かつ、わらびの究極発癌物質と同程度のDNA切断活性を示した。ついで、DNA切断の塩基選択性を検討すると、わらびの究極発癌物質がグアニンとアデニンの位置で選択的にDNAを切断するのに対し、ベンゾジエノン型求電子活性分子はグアニンの位置でのみDNAを切断することが分かった。また、ベンゾジエノン型求電子活性分子はDNAのグアニンのN-7位のみをアルキル化し、熱加水分解するとN-7アルキルグアニンが生成することを明らかにした。グアニンの修飾(アルキル化)は変異原性や発癌性に重要であると考えられめているので、ベンゾジエノン型求電子活性分子が天然物と異なるグアニンのみを選択的にアルキル化・切断する事実は非常に興味深い。さらにDNA切断活性を向上させる目的で、DNA親和性部としてディスタマイシン/ネトロプシン誘導体を連結したベンゾジエノン型求電子活性分子(17種)を合成した。これらの分子のDNA切断活性を検定すると、正電荷を有するDNA親和性部を導入することにより、ペンゾジエノン型求電子活性分子の活性が約100倍増加することが分かった。