| Project/Area Number |
08264105
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | Tokyo Institute of Technology |
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Principal Investigator |
半田 宏 東工大, 生命理工学部, 教授 (80107432)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
池田 正明 東京医科歯科大学, 生体機能制御歯科学系, 講師 (20193211)
片岡 浩介 東京大学, 医科学研究所, 助手 (20262074)
横山 一成 理化学研究所, DNA開発銀行, 研究員 (80182707)
澤田 幸治 札幌医科大学, 医学部がん研究所, 助教授 (80111128)
石井 俊輔 理化学研究所, ライフサイエンス, 主任研究員 (00124785)
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| Project Period (FY) |
1996 – 1998
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 1998)
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| Budget Amount *help |
¥110,000,000 (Direct Cost: ¥110,000,000)
Fiscal Year 1998: ¥37,000,000 (Direct Cost: ¥37,000,000)
Fiscal Year 1997: ¥37,000,000 (Direct Cost: ¥37,000,000)
Fiscal Year 1996: ¥36,000,000 (Direct Cost: ¥36,000,000)
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| Keywords | 細胞がん化 / がんウイルスタンパク質 / 転写脱制御 / 細胞性転写因子 / コアクチベータ- / がん抑制遺伝子 / 細胞分化 / プロモーター |
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| Research Abstract |
DNA腫瘍ウイルスのがんタンパク質による転写脱制御による細胞がん化機構を解明することを目的として、がんウイルスタンパク質と相互作用する細胞性転写因子やコアクチベータ-などの機能を分子・細胞・個体レベルで解析し、がんウイルスタンパク質に関連する新規転写因子やコファクターの構造・機能解析を行った。研究成果を以下に挙げる。(1)転写伸長反応を制御する新規転写因子DSFを同定・精製し、そのcDNAクローン化した。転写因子ATFとTBPとの間のコアクチベータ-hMBFlのcDNAクローンを単離した(半田)。(2)コアクチベータCBPの機能をハエやマウスの個体レベルで解析した。ハエホモローグdCBPは、転写因子DorsalやCiのコアクチベータ-として働き、形態形成に重要な役割を果たすことを見つけた。また、CBP欠損ホモマウスは胎生致死で種々の骨形成異常を来すことを発見した(石井)。(3)強発癌性と弱発癌性ElAタンパク質の間では、リン酸化による構造・機能変化およおびp300との結合に関わる主要部位が異なることを見つけた(澤田)。(4)レチノイン酸によるP9細胞の分化に関与するCBPとp300は、機能分担すていることを明らかにした(横田)。(5)転写因子Mafによる転写活性化はトランスフォーメーションに必須で、それはElAにより抑制されることを見つけた。Maf-のbZip領域に結合するホメオボックスを持つ二種のコファクターcDNAを単離した(片岡)。(6)最終分化した心筋細胞では、成長因子などの刺激により心肥大を引き起こす。この過程で、Glサイクリンcdkは活性化されるが、その標的がRb・E2F以外であることを見いだした(池田)。(7)グルココルチコイド受容体(GR)とAP-lの両者はCBPを奪い合うことにより互いの転写活性を阻害すると従来考えられていた。しかし、CBPとの結合能を欠損したGR変異体でもAP-lによるトランスフォーメーションを阻害し、一方、DNA結合能を欠いた変異体は阻害しないことから、従来の説とは異なりbZp構造がこの阻害反応に関与することを見つけた(伊庭)。(8)ElAと相同性のあるHSlの構造・機能解析を行い、HSlが抗原刺激核により核内に移行することを見いだした。核内に移行する機序を現在解析している解析(北村)。
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