| Project/Area Number |
08282105
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | Japanese Foundation For Cancer Research |
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Principal Investigator |
宮園 浩平 財団法人 癌研究会, 癌研究所・生化学部, 部長 (90209908)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
成内 秀雄 東京大学, 医科学研究所, 教授 (10012741)
渡邊 武 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (40028684)
田賀 哲也 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (40192629)
吉村 昭彦 久留米大学, 分子生命科学研究所, 教授 (90182815)
徳久 剛史 千葉大学, 医学部, 教授 (20134364)
宮島 篤 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (50135232)
菅村 和夫 東北大学, 医学部, 教授 (20117360)
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| Project Period (FY) |
1996 – 1999
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 1999)
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| Budget Amount *help |
¥170,700,000 (Direct Cost: ¥170,700,000)
Fiscal Year 1999: ¥40,800,000 (Direct Cost: ¥40,800,000)
Fiscal Year 1998: ¥40,200,000 (Direct Cost: ¥40,200,000)
Fiscal Year 1997: ¥40,200,000 (Direct Cost: ¥40,200,000)
Fiscal Year 1996: ¥49,500,000 (Direct Cost: ¥49,500,000)
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| Keywords | サイトカイン / シグナル伝達 / リンパ球 / STAT / 増殖抑制 / 抗原受容体 / アポトーシス / 免疫異常 / 免疫病 / レセプター / 情報伝達 / 細胞増殖 |
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| Research Abstract |
1.TGF-βはBリンパ球に作用してIgAの産生を促進する。一方PEBP2ファミリーの転写因子のうちPEBP2αCもBリンパ球の分化に関与している。本研究でSmad3とPEBP2αCが細胞内で結合することを示した。またIgCαのプロモーター領域にPEBP2とSmadの結合領域があり、Smad3がPEBP2αCと協調して転写活性を促進し、TGF-βの核内のターゲットとしてPEBP2が作用していることを明らかにした。
2.IL-6依存性に増殖するハイブリドーマMH60細胞にBMP2を添加するとIL-6存在下にアポトーシスによる細胞死を誘導することが明らかとなった。このアポトーシスはTAK1キナーゼの上昇の結果、p38MAPキナーゼが活性化されるためであることが確認された。また抑制型SmadであるSmad6はBMP2によるアポトーシスを抑制した。
3.メモリーB細胞の分化に関与する転写因子BCL6の活性がヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)の阻害剤であるトリコスタチンAによって消失することを明らかにした。BCL6はHDACをリクルートし、BCL6を発現している細胞にトリコスタチンAを加えるとアポトーシスが起こらなくなることから、HDACを介してメモリーB細胞にアポトーシスを誘導していることが明らかとなった。
4.サイトカインの機能を負に調節する因子CIS1のトランスジェニックマウスを作成した。このマウスのリンパ球はIL-2の反応が弱いなどさまざまな表現型を示し、STAT5aとSTAT5bのノックアウトマウスと極似しており、CIS1がSTAT5の作用を個体レベルで抑制していることが証明された。
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