| Project/Area Number |
08282213
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
井上 純一郎 東京大学, 医科学研究所, 助教授 (70176428)
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| Project Period (FY) |
1996
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 1996)
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| Budget Amount *help |
¥3,000,000 (Direct Cost: ¥3,000,000)
Fiscal Year 1996: ¥3,000,000 (Direct Cost: ¥3,000,000)
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| Keywords | CD40 / TRAF蛋白質 / シグナル伝達 / アポトーシス / 高IgM血症 / NFkB |
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| Research Abstract |
ヒトにおいてCD40やCD40Lの点突然変異により重度の免疫不全hyper IgM immuno deficiency(HIM)が発症することから、CD40を介するシグナル伝達の分子機構を研究し、以下の成果を挙げた。
1)CD40細胞質領域に変異を導入しNFkBの活性化に必要な部位を解析した。その結果、アミノ酸220-245及び246-270の二つの部位が独立にNFkB活性化シグナルを伝達することを明らかにした。
2)酵母ツ-ハイブリット法によりCD40細胞質領域に結合する二種類の新規TRAF蛋白質(TRAF5,TRAF6)のcDNAを得た。両蛋白質とも過剰発現により転写因子NFkBを活性化させた。
a)TRAF5
1.558アミノ酸からなる蛋白質でin vitro結合実験から、CD40の他にもlymphotoxin-b receptor,CD30の細胞質領域に結合した。また、CD40内の結合領域はアミノ酸246-270であった。
2.N末端側を欠失したTRAF5の発現はCD40刺激に依存したCD23の発現誘導をdominant negativeに抑制した。
b)TRAF6
1.530アミノ酸からなる蛋白質でin vitro結合実験から、CD40の他には結合する受容体を見い出せなかった。またCD40内の結合領域はアミノ酸230-245であった。
2.N末端側を欠失したTRAF6の発現はCD40刺激に依存したNFkBの活性化をdominant negativeに抑制した。
TRAF5及びTRAF6はCD40細胞質領域の独立した二つのNFkB活性化部位からのシグナルを各々伝達することが示唆され、またTRAF5結合部位はアポトーシス抑制に必須であることからTRAF5によりBcl-xL,Cdk-4&6,p27kip-1の発現が制御される可能性がある。
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