α線発癌の遺伝子解明を最終目的とするトロトラスト被注入者の総合研究

• Project/Area Number: 08309002
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: 広領域
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 町並 陸生 (町並 陸夫) 東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (30010052)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 村松 康行 東京大学, 放射線医学総合研究所, 室長 (70166304) ; 森武 三郎 (森 武三郎) 東京大学, 放射線医学総合研究所, 特別研究員 (00166357) ; 志賀 淳治 (志賀 順治) 帝京大学, 医学部, 教授 (10110694) ; 石川 雄一 癌研究会, 癌研究所・病理学, 研究員 (80222975) ; 福本 学 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (60156809)
• Project Period (FY): 1996 – 1998
• Project Status: Completed (Fiscal Year 1998)
• Budget Amount: ¥15,000,000 (Direct Cost: ¥15,000,000); Fiscal Year 1998: ¥5,000,000 (Direct Cost: ¥5,000,000); Fiscal Year 1997: ¥5,000,000 (Direct Cost: ¥5,000,000); Fiscal Year 1996: ¥5,000,000 (Direct Cost: ¥5,000,000)
• Keywords: トロトラスト / α線 / 肝腫瘍 / 病理組織学 / 免疫組織化学 / 遺伝子変化 / 疫学 / 線量評価 / 肝悪性腫瘍 / 肝細胞癌 / 胆管細胞癌 / 血管肉腫 / 癌遺伝子 / トリウム沈着量

Research Abstract

町並はトロトラスト被注入者に発生した肝細胞癌21例、胆管細胞癌37例、血管肉腫30例を用いp53遺伝子のexon5,6,7,8における変異を検索したところ、点突然変異が肝細胞癌11例中7例(63.6%)、胆管細胞癌5例中1例(20.0%)、血管肉腫3例中0例(0%)にみられ、肝細胞癌にかなり高い頻度で点突然変異が認められた。一方、p53遺伝子のLOHは肝細胞癌9例中3例(33.3%)にみられ、p53の点突然変異の頻度よりもLOHの頻度が低く、LOHの認められない症例でも4例に点突然変異が認められた。
森はトロトラスト被注入剖検例383例の統計学的解析により、1998年7月15日現在で被注入者群の生存率が6.9%まで低下しており、対照者群の32.2%に比して、有意に低下していることを明らかにした。トロトラスト血管内注入者では、注入後20年を越すと、肝悪性腫瘍が有意に増加し、35年を越すと肝多重癌も有意に増加することは、これまでの剖検例の統計学的検索で明らかになっているが、今回の剖検例の検索では、それから注入後50年を越すと、より著明になることが明らかになった。
村松は高周波誘導結合プラズマー質量分析法(ICP-MS法)を用い、トロトラスト被注入者の種々の臓器中のトリウムの分析を行い、脾臓(平均値:21,400μg/g)、肝臓(平均値:2,100μg/g)、骨髄(平均値:600μg/g)の順に沈着量の多いことを明らかにした。
石川は2匹のサルにトロトラストを注入3〜4年後に肝臓、脾臓及び骨髄のトリウムの量を測定し、沈着量の比率が54:6:41及び75:4:21という結果を得た。即ち、肝、骨髄そして脾の順に沈着量の多いことが明らかとなった。トロトラスト被注入者の臓器中のTh量を測定し、肝、脾、骨髄におけるThの分布についてのKaul and Noffzのデータは脾臓で異常に高く、骨髄で異常に低いことを明らかにした。
福本はトロトラスト被注入者に発生した胆管細胞癌における癌遺伝子rasと癌抑制遺伝子p53の変異を検索し、14%の症例の癌部にコドン12G→A transitionを認めた。またp53のエクソン5-8の解析を行い、22例中4例(18%)で点突然変異(75%はA→G transition)を認めたが、2例では非癌部に変異が見られた。

Research Products

• [Publications] 雨森正洋、福本 学、町並陸生: "トロトラストによる胆管細胞癌のras遺伝子変化の解析"日本病理学会会誌. 85(1). 262-262 (1996)
• [Publications] 岩元奎介S、森武三郎 他: "トロトラスト注入後に発生した4種の原発性腫瘍の遺伝子解析"日本放射線影響学会第39回大会講演要旨集(大阪). 200-200 (1996)
• [Publications] Ishikawa Y.、Humphreys J.A.H.、Wesch H.、Collier C.G.、Priest N.D.: "Thorium distribution in the liver、spleen and bone marrow of monkeys after injection of Thorotrast into artery and vein."Abstract submitted to the Workshop on intakes of radionuclides (Avignon). (1997)
• [Publications] 志賀淳治: "慢性肝炎の分類と組織評価"消化器内視鏡. 7(9). 1193-1199 (1996)
• [Publications] 志賀淳治: "肝硬変の組織分類"消化器内視鏡. 8(3). 285-291 (1996)
• [Publications] Muramatsu Y.、Uchida S.、Sumiya M.、Ohmomo Y.: "Deposition velocity of gaseous organic iodine from the atmosphere to rice plants."Health Phys.. 71. 759-764 (1996)
• [Publications] 和田郁雄、町並陸生 他: "Thorotrast 注入者に発生する肝悪性腫瘍の病理学的検討"日本癌学会総会記事. 56. 89-89 (1997)
• [Publications] 石川雄一: "アルファ粒子によるヒトでの発癌、日米欧での研究の現状"放射線科学. 40. 113-122 (1997)
• [Publications] 福本学 他: "トロトラスト症胆管細胞癌における遺伝子変異"日本病理学会会誌. 86. 183-183 (1997)
• [Publications] 成田牧子、福本学 他: "トロトラスト被注入者における 8-hydrooxydeoxyguanosine および染色体異常の検討"日本癌学会総会記事. 56. 57-57 (1997)
• [Publications] Irie H.、Shiga J et al.: "Herpes simplex virus hepatitis in macrophage-depleted mice : the role of massive、apoptotic cell death in pathogenesis"Journal of General Virology. 79. 1225-1231 (1998)
• [Publications] Ishikawa Y et al.: "Partition of thorium between organs of monkeys injected with Thorotrast : Implications for alpha-particle dosimetry"Radiation Research. 150. 369-372 (1998)
• [Publications] Iwamoto K、Mori T et al.: "Multiple、unique and common p53 mutations in a Thorotrast recipient recipient with four primary cancers"Human Pathology. 29. 412-416 (1998)
• [Publications] 森 武三郎: "α線発癌と癌抑制遺伝子p53の関係"第39回原子爆弾後障害研究会講演抄録. 16-16 (1998)
• [Publications] 福本 学: "トロトラスト症における発癌と遺伝子変異"放射線生物研究. 33、4. 351 (1998)
• [Publications] 上川 龍彦、福本 学 他: "トロトラスト症胆管細胞癌における遺伝子変異"日本病理学会会誌. 87. 322-322 (1998)
• [Publications] 石川 雄一: "エックス線造影剤トロトラストからのアルファ放射線による発がん"癌の臨床. 45. 127-130 (1999)
• [Publications] Mori T、Fukumoto K、et al.: "1998 Results of the first series of follow up studies on Japanese Thorotrast patients and their relationships to an autopsy series"Radiation Research. 152. S72-S80 (1999)
• [Publications] Kido C、Sasaki F、et al.: "Cancer mortality of Thorotrast patients in Japan :The second series updated 1998"Radiation Research. 152. S81-S83 (1999)
• [Publications] Mori T、Kido C、et al.: "Summary of entire Japanese Thorotrast follow-up study : Updated 1998"Radiation Research. 152. S84-S87 (1999)
• [Publications] Muramatsu Y、Ishikawa Y、et al.: "Determination of thorium in organs from Thorotrast patients by inductively coupled plasma mass spectroscopy and X-ray fluorescence"Radiation Research. 152. S97-S101 (1999)
• [Publications] Ishikawa Y、Humphreys JAH、et al.: "Revised organ partition of thorrium-232 in Thorotrasts patients"Radiation Research. 152. S102-S106 (1999)
• [Publications] Kamikawa T、Amenomori M、et al.: "Analysis of genetic changes in intrahepatic cholangiocarcinoma induced by Thorotrast"Radiation Research. 152. S118-S124 (1999)
• [Publications] Wada I、Horiuchi H、et al.: "High rate of small TP53 mutations and infrequent loss of heterozygosity in malignant liver tumors associate3d with Thorotrast"Radiation Research. 152. S125-S127 (1999)
• [Publications] Wada I,Machinami R et al: "Immunohistochemical and molecular biological study on an autopsy case of thorotrast associated hepatocellular carcinoma" International workshop on health effects of Thorotrast,Radium,Radon and other alpha-emitters 1999. 122-123 (1999)
• [Publications] Iwamoto K,Mori T et al.: "Multiple,unique and common p53 mutations in a Thorotrast recipient with four primary cancers" Human Pathology. 29. 412-416 (1998)
• [Publications] 森 武三郎: "α線発癌と癌抑制遺伝子p53の関係" 第39回原子爆弾後障害研究会講演抄録. 16-16 (1998)
• [Publications] Mori T: "History of Thorotrast study in Japan" International workshop on health effects of Thorotrast,Radium,Radon and other alpha-emitters 1999. 11-11 (1999)
• [Publications] Ishikawa Y et al.: "Partition of thorium between organs of monkeys injected with Thorotrast : Implications for alpha-particle dosimetry" Radiation Research. 150. 369-372 (1998)
• [Publications] 石川 雄一: "エックス線造影剤トロトラストからのアルファ放射線による発がん" 癌の臨床. 45. 127-130 (1999)
• [Publications] Ishikawa Y et al.: "Revised dosimetory for Thorotrast patients" International workshop on health effects of Thorotrast,Radium,Radon and other alpha-emitters 1999. 100-101 (1999)
• [Publications] Fukumoto M et al.: "Analysis of genetic changes in cholangiocellular carcinomas induced by Thorotrast" International workshop on health effects of Thorotrast,Radium,Radon and other alpha-emitters 1999. 122-122 (1999)
• [Publications] Fukumoto M et al.: "8-Hydroxydeoxyguanosine levels and chromosomal aberrations in Thorotrast patients" International workshop on health effects of Thorotrast,Radium,Radon and other alpha-emitters 1999. 123-123 (1999)
• [Publications] 福本 学: "トロトラスト症における発癌と遺伝子変異" 放射線生物研究. 33・4. 351-364 (1998)
• [Publications] 上川 龍彦,福本 学 他: "トロトラスト症胆管細胞癌における遺伝子変異" 日本病理学会会誌. 87. 322-322 (1998)
• [Publications] Muramatsu Y et al.: "Determination of Th in organs collected from Thorotrast patients by ICP-MS and XRF" International workshop on health effects of Thorotrast,Radium,Radon and other alpha-emitters 1999. 94-94 (1999)
• [Publications] Irie H,Shiga J et al.: "Herpes simplex virus hepatitis in macrophage-deleted mice : the role of massive,apoptotic cell death in pathogenesis" Journal of General Virology. 79. 1225-1231 (1998)
• [Publications] 和田郁雄,町並陸生 他: "Thorotrast注入者に発生する肝悪性腫瘍の病理学的検討" 日本癌学会総会記事. 56. 89-89 (1997)
• [Publications] 石川雄一: "アルファ粒子によるヒトでの発癌・日米欧での研究の現状" 放射線科学. 40. 113-122 (1997)
• [Publications] 福本学 他: "トロトラスト症胆管細胞癌における遺伝子変異" 日本病理学会会誌. 86. 183-183 (1997)
• [Publications] 成田牧子,福本学 他: "トロトラスト被注入者における8-hydrooxydexyguanosineおよび染色体異常の検討" 日本癌学会総会記事. 56. 57-57 (1997)
• [Publications] 雨森正洋,福本 学,町並陸生: "トロトラストによる胆管細胞癌のras遺伝子変化の解析" 日本病理学会会誌. 85(1). 262-262 (1996)
• [Publications] 岩元奎介S,森武三郎 他: "トロトラスト注入後に発生した4種の原発性腫瘍の遺伝子解析" 日本放射線影響学会第39回大会講演要旨集(大阪). 200-200 (1996)
• [Publications] Ishikawa Y.,Humphreys J.A.H.,Wesch H.,Collier C.G.,Pries N.D.: "Thorium distribution in the liver,spleen and bone marrow of monkeys after injection of Thorotrast into artery and vein." Abstract submitted to the Workshop on intakes of radionuclides(Avignon). (in press). (1997)
• [Publications] 志賀淳治: "慢性肝炎の分類と組織評価" 消化器内視鏡. 7(9). 1193-1199 (1996)
• [Publications] 志賀淳治: "肝硬変の組織分類" 消化器内視鏡. 8(3). 285-291 (1996)
• [Publications] Muramatsu Y.,Uchida S.,Sumiya M.,Ohmomo Y.: "Deposition velocity of gaseous organic iodine from the atmosphere to rice plants." Health Phys.71. 759-764 (1996)
• [Publications] Yoshida S.,Muramatsu Y.,Tagami K.,Uchida S.: "Determination of major and trace elements in Japanese rock reference samples by ICP-MS." Int.J.Environmental Analytical Chemistry. 63. 195-206 (1996)
• [Publications] Schnetger B.,Muramatsu Y.: "The analysis of halogens,with a special reference to I,in geological and biological samples using pyrohydrolis for preparation and ICP-MS and IC for measurement." Analyst. 121. 1627-1631 (1996)