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セルロプラスミン欠損によるヘモジデロ-シスの病態発生機序に関する研究

Research Project

Project/Area Number 08670745
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Research Field Neurology
Research InstitutionNational Center of Neurology and Psychiatry

Principal Investigator

武田 伸一  国立精神・神経センター, 神経研究所・遺伝子工学研究部, 室長 (90171644)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 小林 慶  国立精神, 神経センター・神経研究所・遺伝子工学研究部, COE特別技術者
宮越 友子  国立精神, 神経センター・神経研究所・疾病研究第一部, COE特別研究員
Project Period (FY) 1996
Project Status Completed (Fiscal Year 1996)
Budget Amount *help
¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000)
Fiscal Year 1996: ¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000)
Keywords原発性セルロプラスミン欠損症 / セルロプラスミン / 銅結合蛋白 / 鉄代謝 / フェリチン / 活性化酸素 / 神経細胞死 / 鉄沈着
Research Abstract

常染色体劣性の遺伝形式を示し、中年以降にWilson病に類似した不随意運動、肝硬変、糖尿病の症候を呈し、血清のセルロプラスミンの著減する原発性セルロプラスミン欠損症の家系について、我々はセルロプラスミン遺伝子の点突然変異により、スプライシングの異常を介してストップコドンを生じ、C端の欠失したセルロプラスミンが翻訳されるが、銅結合部位を欠くために速やかに肝臓内で崩壊することを明らかにした。本症では、セルロプラスミンのフェロオキシデ-スとしての活性が欠如するために、2価の鉄が3価に酸化されず、組織鉄としてのフェリチンの基底核、肝、膵を中心とした沈着が観察される。一方では、比較的大型の神経細胞の変性と脱落が認められるが、その背景として、鉄沈着による障害の他にセルロプラスミンが活性化酸素の除去機構に関与しているために、活性化酸素による組織障害として、神経細胞の細胞死を招いている可能性がある。そこで、セルロプラスミン欠損による鉄代謝の異常に伴う神経細胞死の機構を明らかにするために、セルロプラスミン遺伝子ノックアウト・マウスを作出し、鉄代謝、活性化酸素と、神経細胞死との関連を詳細に検討することを試みた。最初に、マウス・セルロプラスミン遺伝子のATGを含むexon部分をdeleteし、代わりにNeo耐性遺伝子とnegative selectionのためにtk遺伝子を挿入したターゲティング・ベクターを作製した。次に、同ベクターをelectroporation法を用いて、既にgermline transmissionに関して実績のあるES細胞に導入し、相同組換えを起こしたクローンのみをPCR法及びSouthern blot法を用いてスクリーニングした。現在、約10個の相同組み換え体を得て、マウス胚盤胞への注入によるキメラマウスの作出へのステップに移っている。今後、キメラマウスを得ることができたならば、ワイルドマウスと掛け合わせてヘテロマウスを得、更にヘテロマウス同士の交配によりホモマウスを作出して、表現型の解析に着手したいと考えている。

Report

(1 results)
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  • [Publications] Nakamura A et al.: "Reduction of serum IgG level and peripheral---" Neuromuscular Disorders. 6. 203-210 (1996)

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  • [Publications] Pramo D et al.: "A novel target for the antisense therapy---" Biochem Byophys Res Commu. 226. 445-449 (1996)

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  • [Publications] 武田伸一: "微小重力が発達段階のラット骨格筋---" 宇宙航空環境医学. 33. 67-71 (1996)

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  • [Publications] 武田伸一: "筋ジストロフィーに対する遺伝子治療 研究の現状" 医学の歩み. 179. 301-306 (1996)

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  • [Publications] 武田伸一: "筋ジストロフィーの臨床 遺伝子治療" 薬の知識. 47. 258-259 (1996)

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  • [Publications] 武田伸一: "遺伝子治療" 筋ジストロフィー'96研究の進歩. 36-40 (1996)

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  • [Publications] 武田伸一(分担執筆): "分子神経病学" 南光堂, 249(22-28) (1996)

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  • [Publications] 武田伸一(分担執筆): "最新内科学大系 ミオパチー" 中山書店, 391(105-113) (1996)

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Published: 1996-04-01   Modified: 2016-04-21  

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