アクチビンAによる骨髄腫細胞アポートシス機構の解析治療応用への可能性の検討

Research Project

Project/Area Number	08672066
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Single-year Grants
Section	一般
Research Field	Morphological basic dentistry
Research Institution	Tokyo Medical and Dental University
Principal Investigator	大和建嗣東京医科歯科大学, 歯学部, 講師 (50174751)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	西原達次国立予防衛生研究所, 口腔科学部, 室長 (80192251)
Project Period (FY)	1996
Project Status	Completed (Fiscal Year 1996)
Budget Amount *help	¥2,500,000 (Direct Cost: ¥2,500,000) Fiscal Year 1996: ¥2,500,000 (Direct Cost: ¥2,500,000)
Keywords	骨髄腫 / アクチビン / アポートシス / G1期停止 / サイクリンD / CDK4 / Rb / p21 / CIP1 / WAF1
Research Abstract	我々は骨髄腫細胞やマウスB細胞ハイブリドーマなどの形質細胞由来細胞に対して増殖抑制効果を持つ蛋白因子としてアクチビンAを報告した。B細胞ハイブリドーマを用いた解析により,アクチビンAの増殖抑制効果は細胞周期G1期停止とアポートシスの両方を介すること,さらにアクチビンAによるG1期停止はアポートシスに先行することが明らかとなり,細胞周期とアポートシスとの関連が示唆された。我々は本研究により,アクチビンAがサイクリンD2発現抑制とp21/CIP1/WAF1発現誘導により,CDK4を介した網膜芽細胞腫蛋白質(Rb)のリン酸化を抑制することを明らかにした。さらにこのサイクリンD2高発現抑制がG1期停止とアポートシスにどのように関連しているかを検討するために,サイクリンD2高発現細胞株を樹立し,アクチビンAによるG1期停止とアポートシスへの効果を検討した。サイクリンD2の発現はアクチビンAによるRbリン酸化抑制とG1期停止を部分的に抑制するが,アポートシスには全く影響がないことから,サイクリンD2発現抑制はG1期停止に関与しているが,アポートシス誘導とは直接関連がないと考えられた。現在更にp21/CIP1/WAF1とアポートシスとの関連について検討中である。我々はアクチビンAによる骨髄腫細胞のアポートシス誘導効果が低濃度のレチノイン酸により増強されることを見出した。実際に6症例の骨髄腫患者サンプルについて検討したところ,アクチビンAによるアポートシス誘導とレチノイン酸によるアポートシス増強効果が約3例で見られた。現在症例を増やしアポートシス誘導機構解析を行っている。