抗腫瘍活性を有する海産ジテルペノイドClaenoneの合成研究

• Project/Area Number: 08672448
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Chemical pharmacy
• Research Institution: Tokyo University of Pharmacy and Life Science
• Principal Investigator: 山田 泰司 東京薬科大学, 薬学部, 教授 (10057317)
• Project Period (FY): 1996
• Project Status: Completed (Fiscal Year 1996)
• Budget Amount: ¥2,400,000 (Direct Cost: ¥2,400,000); Fiscal Year 1996: ¥2,400,000 (Direct Cost: ¥2,400,000)
• Keywords: 抗腫瘍活性 / 海洋天然物 / ジテルペノイド / Claenone / 全合成

Research Abstract

Claenoneは、申請者らにより沖縄産軟体サンゴClavularia sp.より単離構造決定されたドラベラン型ジテルペノイドである。Claenoneは、NCIの1次スクリーニングにおいてWMF細胞に対する細胞増殖阻害活性はGI_<50>2.42x10^<-7>Mで、抗腫瘍剤として有力なものの一つに挙げられている。現在、in vivoにおける苛性の検討を行っているが、サンプル量が十分ではなく、更なる検討には、合成による供給が必要である。また、Claenoneをはじめとするドラベラン骨格を有する天然物の合成例は大変少なく、最近報告された数例のみで、天然物合成の面からも興味深い。本研究は、このような見地からClaenoneの効果的合成法の開発を目的に行った。
シクロペンテノン誘導体のリチウムエノラートに光学活性はα,β-不飽和エステルを作用させることにより立体選択的に連続Michael反応を行いビシクロ[2.2.1]ヘプタン誘導体を合成し、これを1,3-ケトールに誘導した。1,3-ケトールに15-crown-5 エーテル存在下NaHを作用させたところレトロアルドール反応がスムーズに進行し四置換シクロペンタン誘導体であるジケトンが得られた。この四置換シクロペンタン誘導体にclaenoneの11員環に相当する炭素鎖を延長後、立体選択的なエポキシドの導入、スルホンとメシラートとの位置選択的な分子内環化反応によりclaenoneの11員環を構築した。最後に、シクロペンタン部にメチル基の導入PDCによるアリル転位酸化反応によりclaenoneの全合成を達成した。