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サイトカイン受容体の情報伝達機構とその標的遺伝子の解析

Research Project

Project/Area Number 08680774
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Research Field Cell biology
Research InstitutionKurume University

Principal Investigator

吉村 昭彦  久留米大学, 分子生命科学研究所, 教授 (90182815)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 大坪 素秋  久留米大学, 分子生命科学研究所, 助手 (10211799)
Project Period (FY) 1996
Project Status Completed (Fiscal Year 1996)
Budget Amount *help
¥2,500,000 (Direct Cost: ¥2,500,000)
Fiscal Year 1996: ¥2,500,000 (Direct Cost: ¥2,500,000)
Keywordsサイトカイン / JAK / SATA / チロシンキナーゼ / 転写因子 / SH2ドメイン / りん酸化 / 情報伝達
Research Abstract

酵母two-hybrid系を利用してJAK2のキナーゼドメインと直接結合しうる分子をスクリーニングした。その結果新規遺伝子JAB(JAK-binding protcin)をクローニングした。JABは構造的にCIS(cytokine-inducible SH2 protein)に類似した分子であり、293T細胞を用いた実現ではJAK1,2,3およびTyk2どのJAK分子とも会合した。two-hybrid系ではCISはJAK2とは結合しなかった。またキナーゼドメインに変異を導入してキナーゼ活性をなくしたJAK2とは結合しなかったのでJABはSH2ドメインとJAK2の自己りん酸化部位を介して結合しているものと考えられた。次に293細胞においてJAK2を過剰発現させるとJAK2の自己りん酸化や基質であるSTATのりん酸化を検出できる。このときJABを共発現させるとJAK2の自己りん酸化やSTATのりん酸化が強力に抑えられることがわかった。ルシフェラーゼアッセイにおいてJABはSTAT3,STAT5の活性化を抑制した。またJABを安定に高発現させた繊維芽細胞はインターフェロンによる細胞増殖抑制効果にたいして耐性を示した。したがってJABはひろくJAK-STAT経路の負の調節因子と考えることができる。さらにデータベースの検索によってESTとして登録されているcDNAのなかにCIS,JABと構造的に類似する遺伝子が少なくとも3つ存在することが明かとなった(CIS2,3,4)。SH2ドメインは25-35%程度のアミノ酸が同一であり、他のSH2ドメインとは明かに異なったグループをつくる。さらにこのファミリーではC末端約40アミノ酸(CIS-homology motif ; CH motif)がよく保存されており機能的に重要と考えられる。このなかには保存されたチロシン残基が存在し、この領域がキナーゼのpseudesubstrateとして作用してキナーゼ活性を抑制するというモデルを考えている。

Report

(1 results)
  • 1996 Annual Research Report
  • Research Products

    (4 results)

All Other

All Publications (4 results)

  • [Publications] Yoshimura,A,et al.: "Mouse oncostatin M:an immediate early response gene induced by multiple cytokines through the JAK/STAT5 pathway." EMBC Journal. 15. 1055-1063 (1996)

    • Related Report
      1996 Annual Research Report
  • [Publications] Matsumoto,A.,et al.: "CIS,a cytokine inducible SH2 protein,is a target of the JAK-STAT5 pathway and modulates STAT5 activation." Blood. (印刷中).

    • Related Report
      1996 Annual Research Report
  • [Publications] Iwatsuki,K,et al.: "STAT5 Activation Correlates with Erythropoietin Receptor-Mediated Erythroid Differentiation of an Erythroleukemia Cell Line" J.Biological chemistry. (印刷中).

    • Related Report
      1996 Annual Research Report
  • [Publications] 吉村 昭彦: "新たなJAKs/STAT5経路の標的遺伝子-CISとoncostatinM-" 最新医学. 51. 1758-1765 (1996)

    • Related Report
      1996 Annual Research Report

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Published: 1996-04-01   Modified: 2016-04-21  

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