生体内での酸化的ストレスに対するメタロチオネインの防御効果

• Project/Area Number: 08770260
• Research Category: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Hygiene
• Research Institution: National Institute for Environmental Studies
• Principal Investigator: 佐藤 雅彦 国立環境研究所, 環境健康部, 主任研究員 (20256390)
• Project Period (FY): 1996
• Project Status: Completed (Fiscal Year 1996)
• Budget Amount: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 1996: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
• Keywords: 酸化的ストレス / メタロチオネイン / 生体防御 / グルタチオン / 亜鉛 / プロパルジルグリシン / フリーラジカル / マウス

Research Abstract

1.ICR♂マウス(5W)の塩化亜鉛(200μmol/kg)を薬物投与1日前に1回皮下投与して肝臓中のメタロチオネイン(MT)濃度を増加させることにより、四塩化炭素(0.5ml/kg,s.c.)あるいはメナジオン(350μmol/kg,s.c.)投与で認められる肝臓での脂質の過酸化並びに血漿GPT活性の上昇が共に著しく軽減された。しかしながら、MT合成阻害作用を有するプロパルジルグリシン(500μmol/kg)を亜鉛投与2日前から1日1回、3日間皮下投与することにより、肝臓中MT濃度の増加が抑制され、亜鉛前投与による両薬物の肝毒性の軽減も有意に抑制されることが明らかになった。
2.予め薬物投与4時間前にグルタチオン(GSH)合成阻害剤であるブチオニンスルフォキシミン(BSO,4.5mmol/kg)をICR♂マウス(5W)に1回皮下投与して腎臓中のGSH濃度を約12%まで低下させることにより、BSO未処理時には毒性を示さない量の制癌剤シスプラチン(45μmol/kg)が強いジ腎毒性(腎臓での脂質の過酸化および血中尿素窒素の上昇)を示した。しかしながら、塩化亜鉛(200μmol/kg,s.c.)を1日1回、2日間前投与して腎臓中のMT濃度を約10倍に増加させることによって、GSH欠乏時に認められるシスプラチンの腎毒性が有意に抑制された。シスプラチンは標的組織である腎臓で酸化的ストレスを引き起こすことが知られている。従って、MTオよびGSHは酸化的ストレス負荷に対して互いに協調して防御的に働いていると思われる。
3.ICR♂マウス(5W)右後肢足首の虚血で発生する足浮腫がMT(2.0mg/kg)を虚血直前に尾静脈内投与することによって、著しく抑制されることが見出された。フリーラジカルの産生が炎症の発現に関与していることから、このような現象はMTが虚血によって産生されたフリーラジカルを除去したためと考えられる。
以上の結果から、MTは酸化的ストレスに対すると生体内防御因子として重要な役割を果たしていることが強く示唆された。