| Project/Area Number |
08877335
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Exploratory Research
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Field |
Biological pharmacy
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| Research Institution | National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East |
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Principal Investigator |
吉田 光二 国立がんセンター, 研究所・薬効試験部, 主任研究官 (20158471)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
西尾 和人 国立がんセンター, 研究所・薬効試験部, 室長 (10208134)
西條 長宏 国立がんセンター, 研究所・薬効試験部, 研究員 (00215526)
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| Project Period (FY) |
1996 – 1998
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 1998)
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| Budget Amount *help |
¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
Fiscal Year 1998: ¥500,000 (Direct Cost: ¥500,000)
Fiscal Year 1997: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Fiscal Year 1996: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
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| Keywords | グニディマクリン / PKC / PKCbetaII / cdk2 / G_1停止 / 狼毒 / 細胞周期制御 / p21(WAF1 / CIP1) / PKCβII / ダウンレギュレーション / フォルボールエステル / PDBu / G1停止 |
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| Research Abstract |
我々が瑞香狼毒という中国産の植物から単離したグニディマクリンはマウス白血病や固形癌に強い制癌効果を示し、ヒト癌細胞の増殖をピコモルの濃度で抑制する。その作用は癌細胞の蛋白質リン酸化酵素(PKC)に結合し活性化するPKCアクチベーターであり、細胞周期に関わるサイクリン依存性リン酸化酵素Ccdk2活性を阻害して細胞の増殖をG_1期に停止させる。グニデェマクリン感受性のK562ヒト白血病細胞などではPKCアイソフォームのbetaIIの発現が強く見られたのでbetaIIのグニディマクリン感受性における重要性を検討した。PKCに強く作用するブライオスタチン1をK562細胞に24時間前処理すると、濃度依存的にPKCのalphaとbetaIIの発現が低下した。この発現低下に比例してグニディマクリンへの耐性が見られた。一方本質的にグニディマクリンに耐性のHLEヒト肝癌細胞にbetaII遺伝子導入を試みた結果、PKCbetaIIの発現が見られるクローンにおいてグニディマクリンによる細胞増殖の抑制が見られるようになり、betaII発現量と感受性とで相関する結果が得られた。cdk2活性阻害のメカニズムを検討した結果、K562細胞をグニディマクリン存在下で培養すると4時間後cdkに阻害因子であるp21WAFl/CIP1の発現が誘導され、そしてcdk2に強く結合していることが見い出された。さらに24時間後にはcdk2の160番目のスレオニンが脱リン酸化状態になり不活性化されていることも明らかにされた。これらの結果からグニディマクリンは癌細胞のPKC特にbetaIIに作用して細胞周期制御因子に働き、細胞増殖を抑制していると思われる。グニディマクリンは現在米国の国立癌研究所においても制癌効果が調べられ、大腸癌などに効果が見られたのでヒトの癌細胞のヌードマウスの実験系で制癌効果が調べられている。
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