神経突起伸長作用を有するガングリオシドGQ1b類似体の設計と合成

• Project/Area Number: 09240232
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Showa University
• Principal Investigator: 梶本 哲也 昭和大学, 薬学部, 助教授 (80185777)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 三浦 剛 昭和大学, 薬学部, 助手 (40297023) ; 伊田 喜光 昭和大学, 薬学部, 教授 (60037596)
• Project Period (FY): 1997
• Project Status: Completed (Fiscal Year 1997)
• Budget Amount: ¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000); Fiscal Year 1997: ¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000)
• Keywords: b-系列ガングリオシド / GQ1b / GQ1b類似体 / α2-8シアル酸二糖 / コロミン酸 / 神経突起伸長作用 / L-スレオニンアルドラーゼ / Barton法

Research Abstract

神経突起伸長作用を有するGQ1bおよびアポトーシスを誘発するGD3などのb-系列ガングリオシドの構造上の特徴は長鎖の2本鎖脂質とα2-8結合を有するシアル酸二糖の存在である。今日では本シアル酸二糖は,コロミン酸(α2-8シアル酸ポリマー)を大量発現している大腸菌を培養することで豊富に得られる素材物質である。
そこでまず,α2-8シアル酸二糖をDowex50でメチルエステル化と同時にラントン化させ,続いて酢酸・メタノール混合溶媒中で塩化アセチルと反応させて水酸基のアセチル化と還元端側シアル酸の1位の塩素化を1ポットで行い,α2-8シアル酸二糖塩化物ドナーへと誘導した。本塩化物をドナーとしてサリチル酸銀の存在下アリルアルコールのシアリル化を行い,更に水酸基およびカルボキシル基の脱保護を行った後,オゾン分解によりアグリコン末端の二重結合をアルデヒド基へ酸化した。本化合物をphosphatidylethanolamine(PE)と還元的アミノ化条件下で縮合をさせ,ニ本鎖脂質とα2-8シアル酸二糖を持つGQ1bおよびGD3の類似体の合成に成功した。また,さらに優れたGQ1b類似体の合成を目標に,L-スレオニンアルドラーゼを利用した反応を合成スキームのキ-ステップとして利用して,α2-8シアル酸二糖と還元的アミノ化条件でカップリングできるセラミド類似体の大量調製を検討している。実際には,N-Cbz-アリルアミンをオゾン分解して得られるアルデヒドとグリシンをL-スレオニンアルドラーゼの働きで縮合させ,生成するβ-ヒドロキシ-α-アミノ酸のアミノ基とカルボキシル基をそれぞれアシル化およびメチル化した後,β-位の水酸基をBarton法で脱酸素化した。現在,本物質から一級アミノ基を有するセラミド類似体への変換を検討中である。

Research Products

• [Publications] T.Miura, M.Aonuma, T.Kajimoto et al.: "Design and Synthesis of b-Series Ganglioside Mimetics" Synlett.No.6. 650-652 (1997)
• [Publications] R.Wang, D.H.Steensma, T.Kajimoto et al.: "A Search for Pyrophosphate Mimetics for the Development of Substrates and Inhibitors of Glycosyltransferases" Bioorg.Med.Chem.Vol.5. 661-672 (1997)
• [Publications] M.Koketsu, T.Nitoda, T.Kajimoto et al.: "Synthesis of Novel Sialic Acid Derivative (Sialylphospholipid) as an Antirotaviral Agent" J.Med.Chem.Vol.40. 3332-3335 (1997)
• [Publications] T.Ikeda, T.Kajimoto, H.Kondo, C.-H.Wong: "Design and Synthesis of an α-Mannosyl Terpenoid as Selective Inhibitor of P-Selectin" Bioorg.Med.Chem.Lett.Vol.7. 2485-2490 (1997)
• [Publications] M.Kaeko, O.Kanie, T.Kajimoto, C.-H.Wong: "Toward a Transition State Analog Inhibitor of N-Acetyl-glucosaminyl Transferase V" Bioorg.Med.Chem.Lett.Vol.7. 2809-2812 (1997)
• [Publications] T.Ikeda, T.Kajimoto, J.Kinjo et al.: "Chemical Transglycosylation of Functional Bioactive Glyco-linkages" Tetrahedron Lett.(in press). (1998)