エリスロポエチン受容体からのJAK2・STAT5活性化を介したシグナル伝達機構

Research Project

Project/Area Number	09250206
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
Allocation Type	Single-year Grants
Research Institution	Tokyo Medical and Dental University
Principal Investigator	三浦修東京医科歯科大学, 医学部, 助手 (10209710)
Project Period (FY)	1997
Project Status	Completed (Fiscal Year 1997)
Budget Amount *help	¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000) Fiscal Year 1997: ¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000)
Keywords	エリスロポエチン / インターロイキン3 / 受容体 / Jak2 / STAT5 / Lyn / CrkL
Research Abstract	造血細胞の増殖と分化の調節に重要な役割を果たすIL-3やエリスロポエチン(エポ)等の受容体は,JAK2の活性化を介してSTAT5やRas/MAPキナーゼ経路の活性化をもたらすことが明らかにされてきたが,種々の受容体同士のクロストークや,他のチロシンキナーゼおよびシグナル伝達経路の関与については未解明の点が多い.そこで私達は,まずエポ受容体およびIL-3受容体からの新規のシグナル伝達経路につき検討を行い,細胞内アダプター因子CrkLがこれらの受容体の活性化によりチロシンリン酸化を受けるとともに,同様にリン酸化を受けるShc・Syp・Cbl等のシグナル伝達因子と結合し,エポ受容体と複合体を形成する事を見出した(Chin H.et al,BBRC 239:412-417,1997).また,さらにエポ受容体IL-3受容体とのクローストークの可能性につき検討を行い,エポ刺激によりIL-3受容体のβ鎖がチロシンリン酸化を受けSTAT5と結合することや,STAT5の活性化に必要な694番目のチロシンを置換した変異体はIL-3受容体に持続的に結合し,IL-3によるSTAT5の活性化を阻害することを見出した(Chin H.et al,Blood 89:4327-4336,1997).Jak2以外のチロシンキナーゼとしてSrcファミリーのLynにつき検討を行い,このチロシンキナーゼがSH2領域等を介して細胞内でエポ受容体と結合し,エポ受容体自身やSTAT5のチロシンリン酸化を誘導し,さらにはSTAT5のDNAへの結合やその標的遺伝子の転写の活性化をも誘導しうることを示した(Chin H.et al,Blood 90:in press,1998).