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発がんにおける突然変異制御遺伝子系の役割

Research Project

Project/Area Number 09253251
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Research InstitutionFukuoka Dental College

Principal Investigator

関口 睦夫  福岡歯科大学, 歯学部, 教授 (00037342)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 下川 英俊  福岡歯科大学, 歯学部, 助手 (50122792)
伊東 理世子  福岡歯科大学, 歯学部, 助手 (10140865)
真田 正幸  福岡歯科大学, 歯学部, 講師 (40084264)
Project Period (FY) 1997
Project Status Completed (Fiscal Year 1997)
Budget Amount *help
¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,900,000)
Fiscal Year 1997: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,900,000)
Keywordsアルキル化剤 / 発がん / 突然変異 / ミスマッチ修復 / 遺伝子欠損マウス / 致死効果 / 遺伝子ターゲティング / DNA修復
Research Abstract

我々はアルキル化剤による発癌性において主要な役割を演じると考えられるO^6-メチルグアニンを認識して修復する酵素(O^6-メチルグアニン-DNAメチルトランスフェラーゼ)の遺伝子(MGMT)を欠くマウスを遺伝子ターゲティングの手法を用いて作出した。MGMT^<-/->マウスは正常マウスより若干小さいが正常に成長し、増殖した。このマウスにアルキル化剤(メチルニトロソウレア)を投与したところきわめて高い感受性を示し、MGMT^<+/+>のLD_<50>が240mg/kgであったのに対しMGMT^<-/->マウスのLD_<50>はその1/10以下の19.5mg/kgであった。致死量以下のメチルニトロソウレア(2.5mg/kg)の投与によってMGMT^<-/->マウスは正常マウスに比べ、より高い率で胸腺や肺に腫瘍が発生した。同様な傾向は環境発癌物質の一つの考えられるジメチルニトロサミンの投与によっても観察された。メチルトランスフェラーゼ欠損マウスではアルキル化剤の投与によって増殖の盛んな細胞が障害を受け、その結果血球系・免疫系の細胞を供給する骨髄の幹細胞や腸官上皮の細胞が著しく減少する。このようにMGMT^<-/->マウスはアルキル化剤の致死作用に対してきわめて高い感受性を示すが、これはアルキル化剤によって生じるO^6メチルグアニンが修復されずに残り、それがミスマッチ修復酵素によって認識されて、いわゆるabortive mismatch repairを引き起こすことによるのではないかと考えられた。この点を明確にするため、ミスマッチ修復機構の欠損したマウスMLH1^<-/->を作製し、これをMGMT^<-/->マウスと交配してMGMT^<-/->MLH1^<-/->二重欠損マウスを作製して検討した。その結果二重欠損マウスは野生型マウスとほぼ同じ程度のMNU抵抗性を示し、かつその臓器に多数の腫瘍を生じることが見出された。この結果はミスマッチ修復系を欠損させることによってアルキル化剤による致死性を回避してその発癌性を検討することを可能にする。このことは自然発癌の生起におけるミスマッチ修復機構の意義を考える上でも重要な結果と考えられる。

Report

(1 results)
  • 1997 Annual Research Report
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    (6 results)

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All Publications (6 results)

  • [Publications] Y.Tominaga et al.: "Alkylation-induced apoptosis of ES cells in which the gene for DNA repair methyltransferase had been disrupted by gene targeting" Carcinogenesis. 18. 889-896 (1997)

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  • [Publications] K.Sakumi et al.: "Methylnitrosourea-induced tumorigenesis in MGMT gene knockout mice" Cancer Res.57. 2415-2418 (1997)

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      1997 Annual Research Report
  • [Publications] T.Iwakuma et al.: "High incidence of nitrosamine-induced tumorigenesis in mice lacking DNA repair methyltransferase" Carcinogenesis. 18. 1631-1635 (1997)

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      1997 Annual Research Report
  • [Publications] H.Kawate et al.: "Separation of killing and tumorigenic effects of an alkylating agent in mice defective in two of the DNA repair genes" Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 94. in press (1998)

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  • [Publications] M.Sekiguchi et al.: "Roles of DNA repair methyltransferase in mutagenesis and carcinogenesis" Jpn.J.Human Genet.42. 389-399 (1997)

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  • [Publications] H.Igarashi et al.: "Organization and expression of the mouse MTH1 gene for preventing transversion mutation" J.Biol.Chem.272. 3766-3772 (1997)

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      1997 Annual Research Report

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Published: 1997-04-01   Modified: 2016-04-21  

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