がん関連遺伝子の単離とその臨床応用

• Project/Area Number: 09256203
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 中村 祐輔 東京大学, 医科学研究所, 教授 (70217909)
• Project Period (FY): 1998
• Project Status: Completed (Fiscal Year 1998)
• Budget Amount: ¥20,000,000 (Direct Cost: ¥20,000,000); Fiscal Year 1998: ¥10,000,000 (Direct Cost: ¥10,000,000); Fiscal Year 1997: ¥10,000,000 (Direct Cost: ¥10,000,000)
• Keywords: 癌抑制遺伝子 / p53 / CSR遺伝子 / BAI1遺伝子 / GML遺伝子 / 薬剤耐性 / アポトーシス / p53遺伝子

Research Abstract

p53標的遺伝子であるGMLの機能解析について、複数の癌細胞株にDox-offシステムによって発現を調節できる系を用いてGML遺伝子を導入し、GML発現による癌細胞の変化を検討した。その結果、食道癌細胞株TE10と肺癌細胞株OSC2に導入した場合には、薬剤に対する感受性の増加が確認された。また、グリーブラストーマ細胞株T98Gにおいては、Dox(-)の条件下でGMLの発現を誘導すると細胞死の起こることが観察された。これまで、5種類の癌細胞株に導入した結果、2種類で抗癌剤に対する感受性の増加、1種類で細胞死の誘導が認められたが、2種類の癌細胞株には何の変化も引き起こさなかった。これは、癌細胞の性質の差に由来していると考えられ、「癌の個性」診断の重要性を改めて示唆するものである。CSR遺伝子もp53により誘導されるが、酸化ストレスがその発現誘導の主要な因子であることが明らかになった。CSRからは2種類の転写産物が作られるが、これらを細胞に導入することによって紫外線や過酸化水素に対する細胞の抵抗性が増すことが明らかとなった。また、この過程においてこのCSR産物が細胞内酸化中間産物(ROI)の増加を防いでいることが明らかとなり、CSRがROIをスカベンジする可能性が示唆された。血管新生抑制遺伝子であるBAI1については、アデノウイルスベクターを用いてBAI1をグリオブラストーマ細胞に導入し、マウスの系を用いてin vivoで観察を行った結果、BAI1を発現している癌細胞株では血管新生が著名に抑制されていることが確認された。また、肺癌細胞株で認められた第3染色体p21.3におけるホモ欠失領域を含む1200kbの全塩基配列を決定し、その領域から14の遺伝子を単離した結果、新たな候補癌抑制遺伝子を同定した。

Research Products

• [Publications] K.Iwao: "Activation of the β-catenin gene by interstitial deletions involving exon 3 in primary colorectal carcinomas without APC mutations." Cancer Research. 58巻. 1021-1026 (1998)
• [Publications] Y.Miyoshi: "Activation of the beta-catenin gene in primary hepatocellular carcinomas by somatic alterations involving exon 3." Cancer Research. 58巻. 2524-2527 (1998)
• [Publications] K.Ozaki: "Isolation and characterization of a novel human lung-specific gene homologous to lysosomal membrane glycoprotein-1 and -2 ; significantly increased expression in several types of human cancers." Cancer Research. 58巻. 3499-3503 (1998)
• [Publications] T.Minaguchi: "No evidence of correlation between polymorphism at codon 72 of p53 and risk of cervical cancer in Japanese patients with HPV16/18 infection." Cancer Research. 58巻. 4585-4586 (1998)
• [Publications] H.Nakagawa: "Identification of a brain-specific APC homologue, APCL,and its interaction with β-catenin" Cancer Research. 58巻. 5176-5181 (1998)
• [Publications] Y.Daigo: "Molecular cloning of a candidate tumor suppressor gene,GSC3P,from chromosome 3p21.3." Cancer Research. (in press).
• [Publications] S.Hayashi et al.: "Isolation of murine and human homologues of the fission-yeast dis3+ gene encoding a mitotic-control protein and its overexpression in cancer cells with progressive phenotypes." Cancer Res.57. 921-925 (1997)
• [Publications] Y.Kimura et al.: "Genomic structure and chromosomal localization of GML(GPI-anchored molecule-like protein),a gene induced by p53." Genomics. 41. 477-480 (1997)
• [Publications] Y.Kimura et al.: "GML sensitizes cancer cells to Taxol by induction of apoptosis." Oncogene. 15. 1369-1374 (1997)
• [Publications] H.Nishimori et al.: "A novel brain-specific p53-target gene,BAI1,containing thrombospondin type1 repeats inhibits experimental angiogenesis." Oncogene. 15. 2145-2150 (1997)
• [Publications] H.Shibata et al.: "Rapid colorectal adenoma formation initiated by conditional targeting of the APC gene." Science. 278. 120-123 (1997)
• [Publications] K.Iwao et al.: "Activation of the β-catenin gene by interstitial deletions involving exon 3 in primary colorectal carcinomas without APC mutations." Cancer Research. (in press).