| Project/Area Number |
09257224
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
|
| Allocation Type | Single-year Grants |
|---|
| Research Institution | Kyoto University |
|---|
Principal Investigator |
石田 均 京都大学, 医学研究科, 助教授 (80212893)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
清野 裕 京都大学, 医学研究科, 教授 (40030986)
|
|---|
| Project Period (FY) |
1997
|
| Project Status |
Completed (Fiscal Year 1997)
|
| Budget Amount *help |
¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000)
Fiscal Year 1997: ¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000)
|
|---|
| Keywords | 糖尿病 / 膵β細胞 / ATP感受性K^+チャネル / スルフォニルウレア受容体 / インスリン分泌 / ブドウ糖 / パッチクランプ法 |
|---|
| Research Abstract |
Sulfonylurea(SU剤)はインスリン非依存型糖尿病(NIDDM)の治療菜として広く臨床に用いられているが、かなりの症例で無効となり(二次無効)、血糖コントロールが困難となる。我々は、NIDDM状態下での膵β細胞では細胞内ブドウ糖代謝機構に異常が生じる事実を明らかにして来た。一方抗不整脈剤の一つであるcibenzolineは副作用として低血糖を生じるが、我々はこの薬剤がSU剤とは異なりSU受容体(SUR)との結合を介さずにK_<ATP>チャネル活性を抑制することを報告している。そこで今向膵β細胞内での糖代謝障害時におけるcibenzolineのK_<ATP>チャネル活性に及ほす効果について検討を加えた。100μM2.4-dinitrophenol(DNP)にて膵β細胞内に糖代謝障害を導入する。SU剤のglienclamideによるK_<ATP>チャネル抑制の低下とインスリン分泌促進の消失を認めた。一方、cibenzolineに対するK_<ATP>チャネルの感受性はDNP存在下においても変化は認められず、またインスリン分泌促進効果も認められた。[^3H]ラベル化した各々のリガンドを用いて結合実験行ったところ、cibenzolineはSURではなくK^+チャネルドメイン(BIR)に直接結合することが明かとなった。したがって膵β細胞内での糖代謝障害によりSURとBIR間の機能的連閑に障害が存在しても、BIRに直接結合するcibenzolinは、K_<ATP>チャネル活性の抑制能を保持し、インスリン分泌を促進することが明かとなった。今後BIRに対しより選択性の高い薬剤を開発することが、SU剤の二次無効例に対する新たな治療法の確立につながるものと期待される。
|
