遺伝性ニューロバチーの遺伝子診断法の確立

• Project/Area Number: 09557063
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 展開研究
• Research Field: Pediatrics
• Research Institution: Yamagata University
• Principal Investigator: 早坂 清 山形大学, 医学部, 教授 (20142961)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 池田 博行 山形大学, 医学部, 助手 (80261709)
• Project Period (FY): 1997 – 1998
• Project Status: Completed (Fiscal Year 1998)
• Budget Amount: ¥12,200,000 (Direct Cost: ¥12,200,000); Fiscal Year 1998: ¥2,800,000 (Direct Cost: ¥2,800,000); Fiscal Year 1997: ¥9,400,000 (Direct Cost: ¥9,400,000)
• Keywords: 遺伝性ニューロパチー / シャルコーマリーツース病 / ミエリン / 遺伝子診断 / シャルコ-マリ-ツース病 / Charcot-Marie-Tooth病 / Charcot-Marie-Tooth病1型 / PeripheralMyelin Protein 22 / P0蛋白 / Connexin32

Research Abstract

Charcot-Marie-Tooth病は2500人に一人と最も頻度が高い遺伝性ニューロパチーである。欧米の報告では、1型の8割の症例に染色体17p11.2-p12の遺伝子重複が検出され、重複の認められない症例ではPeripheral Myelin Protein22(PMP22)、Po蛋白、Connexin32(Cx32)の遺伝子変異が確認されている。遺伝子重複の検出が遺伝子診断の第一歩であり、遺伝子重複の反復配列位置するプローブを利用してサザンブロットハイブリダイゼーションを行い、放射活性をイメージアナライザーで計測するという簡便で確実な診断法を確立した。
次に、CMT1Aの遺伝子重複の認められない症例に対し、PMP22、Po蛋白、Cx32の遺伝子変異についてスクリーニングするSingle Strand Conformational Polymorphism(SSCP)法を確立した。国内各地から依頼のあったCMT病関連疾患128家系を解析した。結果は染色体17p11.2-p12の遺伝子重複25家系、17p11.2-p12の遺伝子欠失6家系、PMP22遺伝子変異2家系、Po蛋白遺伝子変異4家計、Cx32遺伝子変異9家系を検出した。遺伝子重複は欧米と異なり、本邦では約20%の症例にしか検出されなかった。
また、検出されたPMP22、Po蛋白、Cx32の遺伝子変異の殆どは未報告の遺伝子変異であった。更に、原因の同定出来ない症例に対しては、新たな病因候補遺伝子としてミエリン会合性糖蛋白質の遺伝子変異の有無について検索したが、変異は確認されなかった。この遺伝子は遺伝性ニューロパチーの病因となりうる可能性は低いと思われた。
日本人では遺伝子重複の症例は少なく、民族の特異性の伺われ、また、病因遺伝子が同定されない症例が多く、新たな病因遺伝子の解明が求められる。

Research Products

• [Publications] Yamamoto M 他: "Location of crossover breakpoints within the CMT1A-REP repeat in Japanese patients with CMT1A and HNPP"Hum.Genet.
• [Publications] Ikegami T 他: "Facilitated diagnosis of the CMT1A duplication in chromosome 17p11.2-12:analysis with a CMT1A-REP repeat prode and photostimulated luminescence imaging"Human Mutation.
• [Publications] Ikegami K 他: "A novel mutation of the myelin Po gene in a pedigree with Charcot-Marie-Tooth disease"Am.J.Med.Genet.
• [Publications] Yamamoto M 他: "Clustering of CMT1A duplication breakpoints in a 700 bp interval of CMT1A-REP determined by polymerase chain reaction"Human Mutation.
• [Publications] Ikegami T 他: "Novel mutations of the peripheral myelin protein 22 gene in two pedigrees with Dejerine-Sottas disease"Hum.Genet.
• [Publications] Ikegami T 他: "Mutations of connexin 32 gene in Japanese pedigrees with Charcot-Marie-Tooth disease"Am.J.Med.Genet.
• [Publications] 早坂清: "Annual Review 神経 1998"後藤文男、高倉公朋、木下真男、柳澤信夫、清水輝夫(中外医学社).
• [Publications] Yamamoto M 他: "Location of crossover breakpoints within the CMT1A-REP repeat in Japanese patients with CMT 1A and HNPP." Hum.Genet.99・2. 151-154 (1997)
• [Publications] Ikegami T 他: "Facilitated diagnosis of the CMT 1A duplication in chromosome 17p11.2-12: analysis with a CMT 1A-REP repeat probe and photostimulated luminescence imaging" Human Mutation. 9・6. 563-566 (1997)
• [Publications] Ikegami K 他: "A novel mutation of the myelin Po gene in a pedigree with Charcot-Marie-Tooth disease" Am.J.Med.Genet.71・2. 246-248 (1997)
• [Publications] Yamamoto M 他: "Clustering of CMT 1A duplication breakpoints in a 700 bp interval of CMT 1A-REP determined by polymerase chain reaction" Human Mutation. 11・2. 109-113 (1998)
• [Publications] Ikegami T 他: "Novel mutations of the peripheral myelin protein 22 gene in two pedigrees with Dejerine-Sottas disease" Hum.Genet.102・3. 294-298 (1998)
• [Publications] Ikegami T 他: "Mutations of connexin 32 gene in Japanese pedigrees with Charcot-Marie-Tooth disease" Am.J.Med.Genet.80・4. 352-355 (1998)
• [Publications] 早坂 清: "Annual Review 神経 1998" 後藤文男、高倉公朋、木下真男、柳澤信夫、清水輝夫(中外医学社), 4 (1997)
• [Publications] Ikegami K., et al.: "Facilitated diagnosis of the CMTIA duplication in chromosome 17p11.2-12:analysis with a CMTIA-REP repeat probe and photostimulated luminescence imaging." Human Mutation. 9巻. 563-566 (1997)
• [Publications] Yamamoto M., et al.: "Location of crossover breakpoints within the CMTIA-REP repeat in Japanese pati-ents with CMTIA and HNPP." Hum. Genet.99巻. 151-154 (1997)
• [Publications] Abe Y., etal.: "Pressure palsy as the initial presentation in a case of late-onset Charcot-Marie-Tooth disease type 1A(CMTIA)" Internal Medicine. 36巻. 501-503 (1997)
• [Publications] Ikegami T., et al.: "A novel mutation of the myelin Po gene in a pedigree with Charcot-Marie-Tooth disease." Am.J.Med.Genet..97巻. 246-248 (1997)
• [Publications] Ikegami T., et al.: " De novo mutation of the myelin Po gene in Dejerine-Sottas disease(hereditary motor and sensory neuropathy type III):Two amino acid insertion after Asp 118." Human Mutation. 1巻. S103-S105 (1998)
• [Publications] Ikegami T., et al.: "Novel mutation of the peripheral myelin protein 22 gene in two pedigrees with Dejerine-Sottas disease." Hum.Genet.(印刷中).
• [Publications] 早坂 清: "Annual Review 神経" 後藤文男、高倉公明、木下真男、柳澤伸夫、清水輝雄編集, 324 (1998)