ベロ毒素による溶血性尿毒症症候群の発症機構の解析

Research Project

Project/Area Number	09671188
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Single-year Grants
Section	一般
Research Field	Kidney internal medicine
Research Institution	Research Institute, International Medical Center of Japan
Principal Investigator	名取泰博国立国際医療センター研究所, 臨床薬理研究部, 部長 (10164485)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	大島美恵子国立国際医療センター研究所, 代謝疾患研究部, 部長 (20050487)
Project Period (FY)	1997 – 1998
Project Status	Completed (Fiscal Year 1998)
Budget Amount *help	¥3,100,000 (Direct Cost: ¥3,100,000) Fiscal Year 1998: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000) Fiscal Year 1997: ¥2,000,000 (Direct Cost: ¥2,000,000)
Keywords	ベロ毒素 / 腸管出血性大腸菌 / 溶血性尿毒症症候群 / 糖脂質 / 腸管上皮細胞 / サイトカイン / インターロイキン-8
Research Abstract	腸管出血性大腸菌感染によって引き起こされるHUSの発症にはべ口毒素/志賀毒素(Stx)が重要な役割を担う。腸管出血性大腸菌感染においてHUSを発症する患者は一部であることから、HUS発症に対する感受性には個体差があり、その原因としてStx受容体である中性糖脂質・Gb3の発現の違いが想像される。しかし、Gb3量を定量ための組織を多くの個体から得ることは大変困難であり、実際に組織を用いて多くの個体のGb3含量を測定した報告は全くなかった。また赤血球のGb3含量に関する報告はあるが、組織における含量との関連は明らかではなく、さらに腸管出血性大腸菌感染症における赤血球Gb3の役割は組織(特に血管内皮)Gb3のそれとは異なると考えられる。そこで我々は出産に伴って得られる胎児付属物を用いて中性糖脂質量を測定することにした。その結果、Gb3の含量には大きな個体差があることがわかった。これが同菌の感染症におけるHUSの発症の有無に関与するかは明らかでないが、少なくともStx受容体発現量の個体差が存在することが明らかとなった。一方、ヒト赤血球にはGb3が多量に存在することが知られ、赤血球Gb3がStxの毒性を中和することを示唆する疫学的報告があるが、その機序などを含め未だ詳細は不明である。そこで我々は培養細胞に対するStxの細胞毒性をヒト赤血球あるいは種々の密度のGb3を含む脂質人工膜・リポソームが中和するかを検討した。その結果、ある程度(リン脂質の約1/15)以上の密度のGb3を含有するリポソームは中和活性を示すが赤血球と同程度(リン脂質の約1/150)のGb3を含有するリポソームや赤血球膜ゴーストでは全く中和活性を示さないことが明らかとなった。他の実験結果も考え合わせ、赤血球Gb3は中和的に作用するのではなく、Stxのキャリアーとして毒素を全身に運ぶ役割を担うことが示唆された。