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活性酸素種によるN-ニトロソ化合物の分解と変異原性発現の分子機構

Research Project

Project/Area Number 09672157
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Research Field Chemical pharmacy
Research InstitutionKyoritsu University of Pharmacy

Principal Investigator

望月 正隆  共立薬科大学, 薬学部, 教授 (10072414)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 石川 さと子  共立薬科大学, 薬学部, 助手 (70223518)
Project Period (FY) 1997 – 1998
Project Status Completed (Fiscal Year 1998)
Budget Amount *help
¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000)
Fiscal Year 1998: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 1997: ¥2,400,000 (Direct Cost: ¥2,400,000)
KeywordsN-ニトロソジアルキルアミン / 変異原性 / 活性酸素 / 一酸化窒素 / ヒドロキシルラジカル / 酸化 / シトクロムP450 / 代謝活性化
Research Abstract

環境内発がん物質であり、また生体内でも生成するN-ニトロソジアルキルアミンは、それ自身では生物活性はなく、生体内でシトクロムP450により酸化的に代謝活性化を受け、発がん性および変異原性を示すとされている。化学的酸化モデル系として鉄-銅-過酸化水素を用いて、N-ニトロン-N-メチルブチルアミン(NMB)を酸化すると、代謝活性化を必要としない強力な直接的変異原性化合物(mutagen X)が生成することを既に見いだした。この変異原性化合物の生成に関わる因子を検索し、変異原性化合物の同定および生成機構を解明することにより、N-ニトロソジアルキルアミンの未知の活性化経路が存在する可能性を見いだすことを目的とし、前年度において鉄、銅、過酸化水素、NOの役割を明らかにした。本年度は、基質をN-ニトロソ-N-メチルペンチルアミン(NMP)に換え、鉄-銅-過酸化水素-NO系で反応を行ったところNMBと同程度の変異原性化合物(mutagen Y)が生成することを見出した。Mutagen Yの生成における鉄、銅、過酸化水素、NOの役割もMutagen Xの場合と同じであり、同様の機構で生成すると考えられた。Mutagenを変異原性を指標に単離精製し各種機器分析を行ったところmutagen Xと類似した構造であることも明らかにした。いずれの変異原物質もアミンのγ位酸化を含む機構で生成すると考えられる6員環構造を有している。本結果は、シトクロムP450とは異なったN-ニトロソジアルキルアミン類の新たな活性化機構の一般性を示すと共に、アミンのγ位特異的な反応を経由していることから立体的要因が重要であると考えられる。活性酸素、NOともに生体内の免疫系などで生成しておりN-ニトロソジアルキルアミン類が生体内で同様に活性化される可能性が考えられた。

Report

(2 results)
  • 1998 Annual Research Report
  • 1997 Annual Research Report
  • Research Products

    (4 results)

All Other

All Publications (4 results)

  • [Publications] S.U.-Ishikawa: "Mutagenicity of Potassium Alkanediazotates in Chinese Hamster V79 Cells and Their Alkylating Activity." Biol.Pharm.Bull.(in press).

    • Related Report
      1998 Annual Research Report
  • [Publications] Tsutsumi N,: "Mutagenicity of N-nitrosodialkylamines treated with active oxygen generating systems." Researches Related to the UNESCO's Man and the Biosphere Programme in Japan. 87-90 (1997)

    • Related Report
      1997 Annual Research Report
  • [Publications] 堤のぞみ: "活性酸素との反応によるN-ニトロソ-N-メチルブチルアミンからの変異原性化合物の生成." 環境変異原研究. 19. 141-145 (1997)

    • Related Report
      1997 Annual Research Report
  • [Publications] Ukawa-Ishikawa S: "Mutagenicity of isomeric alkanediazotates,Precursors for ultimate alkylating species of carcinogenic N-nitroso compounds." Mutation Res.412. 99-107 (1998)

    • Related Report
      1997 Annual Research Report

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Published: 1997-04-01   Modified: 2016-04-21  

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