パーキンソン病関連脳内テトラヒドロイソキノリン類の高効率的合成法の開発

• Project/Area Number: 09672160
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Chemical pharmacy
• Research Institution: Showa Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 佐野 武弘 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (00077520)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 堀口 よし江 昭和薬科大学, 薬学部, 助教授 (70190254) ; 戸田 潤 昭和薬科大学, 薬学部, 助教授 (90188756)
• Project Period (FY): 1997 – 1998
• Project Status: Completed (Fiscal Year 1998)
• Budget Amount: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000); Fiscal Year 1998: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
• Keywords: tetrahydroisoquinoline / Parkinson's disease / Pummerer reaction / synthesis / テトラヒドロイソキノリン / パーキンソン病 / Pummerer反応

Research Abstract

テトラヒドロイソキノリン類が人脳内に存在しそしてパーキンソン病の発症や抑制に関連することが明らかにされているが,その生理化学的な研究は必ずしも進んでいるといえない.研究を阻害する主な原因は微量成分であるためのサンプル入手の困難さにある.その意味で,簡便でかつ効率のよいテトラヒドロイソキノリン類合成法の開発が,パーキンソン病の発症原因やその発症を抑制する機構などの生理化学的な機構の解明に寄与すると考え,本合成研究を開始した.
テトラヒドロイソキノリンの合成をsulfoxideを経由するPummerer型環化反応を用いて検討した.本反応は試薬にtrifluoroacetic anhydrideを,また,溶媒としてベンゼンを用い,そして基質の窒素原子における保護基にホルミル基を用いて行ったとき,その分子内環化反応が定量的に起こることを見いだした.さらに,trifluoroacetic anhydrideとborontrifluoride etherateの組み合わせ試薬の反応では,さらに分子内環化反応が進行し,テトラヒドロイソキノリンが効率よく得られることを見いだした.
このように,Pummerer反応の分子内環化を利用したテトラヒドロイソキノリン合成法は極めて有効であること,そして環化の位置が異なることからPictet-SpenglerやBischler-Napieralski法の相補的な一般合成法になると結論できる.最近キラルな1-MeTIQの薬理試験の結果パーキンソン病誘発抑制作用に立体選択性があること,すなわちそのR-体が対応するS-体より強い保護作用を明らかにした.

Research Products

• [Publications] T.Shinohara, et al: "An Improved Synthesis of 1, 2, 3, 4-Tetrahydroisoquinolines via Intramolecular Cyclization of N-Acyl-N-(aryl) methyl-2-(phenylsulfinyl) ethylamine by Pummere Reaction," Chem.Pharm.Bull.45(5). 813-819 (1997)
• [Publications] T.Shinohara, et al: "A Highly Efficient Synthesis of 1-Methyl-, Benzyl, and 1-Phenyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolines by a Modified Pummerer Reaction" Heterocycls. 46. 555-565 (1997)
• [Publications] T.Shinohara, et al: "Determination of Ring Conformation in 1-Benzyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolines and a New Synthesis of the Chiral Compounds" Chem.Pharm.Bull.46(3). 430-433 (1998)
• [Publications] J.Toda, et al: "General Method for Synthesis of Erythrinan and Homoerythrinan Alkaloids (1) : Synthesis of a Cycloerythrinan, as a Key Intermediate to Erythrina Alkaloids, by Pummerer-Type Reaction" Chem.Pharm.Bull.46(6). 906-912 (1998)
• [Publications] T.Shinohara, et al: "A Synthesis of Mono-and Dimethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolines via Pummerer Reaction : Effects of Methoxyl Groups on Intramolecular Cyclization," Chem.Pharm.Bull.46(6). 918-927 (1998)
• [Publications] T.Shinohara, et al: "A New Regioselective Synthesis of Isopavine and Pavine Alkaloids via Double Cyclization of N-(1, 2-Diarylethyl)-N-(2-phenylsulfinylethyl) formamide" Heterocycles. 48(5). 981-992 (1998)
• [Publications] 佐野武弘: "An Improved Synthesis of 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolines via Intramolecular Cyclization of N-Acyl-N- (aryl) methyl-2- (phenylsulfinyl) ethylamine by Pummerer Reaction." Chem.Pharm.Bull.45・5. 813-819 (1997)
• [Publications] 佐野武弘: "A Highly Efficient Synthesis of 1-Methyl-,1-Benzyl-,and 1-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines By A Modified Pummerer Reaction" Heterocycles. 46. 555-556 (1997)
• [Publications] 佐野武弘: "Determination of Ring Conformation in 1-Benzyl-1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolines and a New Synthesis of the Chiral Compounds" Chem.Pharm.Bull.46・3. 430-433 (1998)