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敗血症に伴う臓器不全の発症機構の解明-P450の変化と遺伝子制御

Research Project

Project/Area Number 09771183
Research Category

Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field Anesthesiology/Resuscitation studies
Research InstitutionOsaka City University

Principal Investigator

小田 裕  大阪市立大学, 医学部, 講師 (70214145)

Project Period (FY) 1997 – 1998
Project Status Completed (Fiscal Year 1998)
Budget Amount *help
¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
Fiscal Year 1998: ¥500,000 (Direct Cost: ¥500,000)
Fiscal Year 1997: ¥1,400,000 (Direct Cost: ¥1,400,000)
Keywords敗血症 / チトクロームP450 / ミダゾノム / IL-1 / IL-6 / P450mRNA / ミダゾラム / フェンタニール / リドカイン / 薬物動態
Research Abstract

ラットにエンドトキシンを投与して作成した敗血症モデルを用いて薬物代謝実験を行った。その結果、アニリン、クロールゾキサゾン、ミダゾラムの中で最も大く代謝が低下した基質はミダゾラムであった。ミダゾラムは静脈内麻酔薬として汎用されているため、まずミダゾラムの代謝について検討した。ラットより得た肝臓のミクロゾームによるミダゾラム代謝活性を検討したところ、フェノハルビタールを投与したラットより得たミクロゾームで代謝が亢進し、IL-1、IL-6を投与したラットより得たミクロゾームでは代謝が阻害された。したがってミクロゾーム中の特定のP450分子種がミダゾラムの代謝に関与していると考えられ、次にラット肝ミクロゾーム中のP450分子種を用いて研究を行ったところ、P4503A2のみがミダゾラム代謝活性を有することが明らかになった。
P4503A2を用いたミダゾラム反応系にIL-1、IL-6を加えたところ代謝が阻害されたことから、敗血症の際に生ずるエンドトキシンはCYP3A2を阻害し、薬物代謝を阻害することが判明した。次に同じP4503Aで代謝される基質としてフェンタニールをミダゾラムの代謝の反応系に加えて代謝の阻害様式を検討したところ、Lineweaver-Burk plotより、競合阻害であることが判明した。IL-1、IL-6を用いた場合も同様にミダゾラムの代謝の阻害が生じたが、阻害形式は特定できず、今後検討を重ねてゆく予定である。
次に、肝臓のミクロゾームのP450mRNAと,リンパ球のP450mRNAの関係について比較を行った。P450分子種としては、リンパ球中で比較的mRNAの含量の多いP4502E1とP4503A2を選んだ。フェノバルビタールを投与したラットにおいては、肝臓のミクロゾームのP4503A4やP4503A4mRNAと同様にリンパ球のP450mRNAが増加しており,P450mRNAの誘導が先ずリンパ球で生じ、これが肝臓に波及する可能性が示唆された。

Report

(2 results)
  • 1998 Annual Research Report
  • 1997 Annual Research Report
  • Research Products

    (11 results)

All Other

All Publications (11 results)

  • [Publications] Oda Y,et al: "Fentanyl inhibits the metabolism of midazolam : Competitive inhibition of CYP3A4 in vitro" British Journal of Anaesthesia. in press. (1999)

    • Related Report
      1998 Annual Research Report
  • [Publications] Oda Y,et al: "A case of crush syndrome occurring during alcohol withdrowal : extended chsturbance of consclousness with clevelopment of Korsahoff's psychosis." Intensive Care Medicine. 24・11. 1231-1231 (1998)

    • Related Report
      1998 Annual Research Report
  • [Publications] Hase I,et al: "I.v.fentanyl decreases the clearance of midazolam" British Journal of Anaesthesia. 79・6. 740-743 (1997)

    • Related Report
      1998 Annual Research Report
  • [Publications] Oda Y,et al: "Metabolism of midazolam is competitively inhibited by fentanyl" Anesthesiology. 89・3. A510 (1998)

    • Related Report
      1998 Annual Research Report
  • [Publications] Oda Y.et al: "Lidocaine metabolism in vivo : Conelation between levels of P450 isoforms and plasma concentration of metabolites" Anesthesiology. 87・3. A355 (1997)

    • Related Report
      1998 Annual Research Report
  • [Publications] Oda Y.et al: "Midazolam metahdism is reduced by fentanyl in hvuans:the result of competicive inhibition of CYP3A?" Anesthesiology. 87・3. A341 (1997)

    • Related Report
      1998 Annual Research Report
  • [Publications] Nakamoto T: "Effect of phenobarbital on the pharmacokinetlcs of hdocaine,MEGX and 3-OH lldomme in the rat" Drug Metab Dispas. 24・3. 296-300 (1997)

    • Related Report
      1997 Annual Research Report
  • [Publications] Oda Y: "Lidocame mafabolism In viro:conelation between levels of P450 isoforms and plasme commentrotim of meto hellfes" Anesehoslology. 87・3. 356 (1997)

    • Related Report
      1997 Annual Research Report
  • [Publications] Oda Y: "Crush syndrme sustalned in the 1995 Kobe,Japan,emthquake;treatment and outcome" Ann Emerg Med. 30・4. 507-512 (1997)

    • Related Report
      1997 Annual Research Report
  • [Publications] Hase I: "I.v.fentanyl decreaees the clearamce of midozolem" Br J Anaesch. 79・6. 740-743 (1997)

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      1997 Annual Research Report
  • [Publications] Oda Y: "Midazolam clearmce is reduced in human:The result of conpetitlre inhibition of(YP3)" Anestheslology. 87・3. 341- (1997)

    • Related Report
      1997 Annual Research Report

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Published: 1997-04-01   Modified: 2016-04-21  

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