大気汚染物質である重金属によるストレスが鼻アレルギーの病態に与える影響の解析

• Project/Area Number: 09771348
• Research Category: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Otorhinolaryngology
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 加藤 昌志 名古屋大学, 医学部, 助手 (10281073)
• Project Period (FY): 1997 – 1998
• Project Status: Completed (Fiscal Year 1998)
• Budget Amount: ¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000); Fiscal Year 1998: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 1997: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
• Keywords: スギ花粉症 / 可溶性TNTレセプター / 可溶性Fas / 悪性黒色腫 / トランスジェニックマウス / 小紫胡湯 / Ret / マトリックスメタロプロテアーゼ / 鼻アレルギー / 可溶性接着分子 / サイトカイン / 可溶性サイトカインレセプター / 重金属 / 酸化ストレス / 細胞内シグナル伝達

Research Abstract

近年我々は、自然飛散状態におけるスギ花粉症の病態に、好酸球顆粒蛋白[Kato M et al.(1994)Brit J Clin Pract48:299-301;Kato M et al.(1995)ORL57:269-2721や可溶性接着分子[Kato M et al.(1995)Clin Exp Allergy 25:744-748;Kato M et al.(1996)Allergy 51:128-132;Kato M et al.(1996).Arch Otolaryngol Head Neck Surg 122:1398-1400;Kato M et al.(1998)Ann Oto Rhinol Laryn 107:232-235]が関与している可能性を示してきた。平成10年度、我々は、自然飛散状態におけるスギ花粉症患者のtumor necrosis receptor(TNF)および可溶性TNFレセプター1(sTNFRl)、可溶性TNFレセプター2(sTNFR2)を測定し、健常者と比較することにより、これらの分子が、花粉症の病態に関与している可能性を示した[Kato M,et al.Allergy(in press)]。また、我々は、血清可溶性Fasの値が、スギ花粉症患者と血管運動性鼻炎の鑑別に有用であることを示した[Kato M,et al.J Allergy Clin Immunol(in press)]。さらに、我々は、可溶性Fasが、ギ花粉症のみならず、重症感染症(帯状庖疹)の病態にも関与している可能性を示した[Kato M,et al.(1998)Brit J Dermatol 138:1091]。
一方、我々は、メタロチオネイン(MT)をプロモーター・エンハンサーに用い、がん遺伝子RETを導入し、遺伝子背景をC57BL/6にすることにより、世界で初めて自発的に皮膚悪性黒色腫を高率に発症し、転移をおこす新系統のトランスジェニックマウス(304/B6系)の樹立に成功した[Kato M,et al.(1998)Oncogene 17:1885-1888;加藤昌志、他(1998)病理と臨床16:1149-1152]。このマウスでは、腫瘍未発生期→良性腫瘍期→悪性腫瘍期と腫瘍が進展するにつれて、腫瘍の発生母地となる皮膚と腫瘍のRetおよびその下流のシグナル伝達分子とマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)の蛋白発現量と活性レベルが亢進していた。さらに、我々は、小柴胡湯が、腫瘍細胞のセルサイクルの拘束とMMPの発現抑制を介してこのマウスに発症した腫瘍の増殖と転移を抑制し、延命効果を示すことを報告した[Kato M,et al.(1998)J Invest Dermatol 111:640-644]。また、我々は、このトランスジェニックマウスでは、Ret蛋白に対する免疫寛容が成立しているため、Ret蛋白を高度に発現している腫瘍に対する免疫監視機構が作用せず、腫瘍の増殖を招くことを見出した[Kato M,et al.Oncogene(in press)]。以上のように、我々は、皮膚悪性黒色腫発症動物モデルを作製したのみでなく、その病態と発生原因を一部解明するとともに、有効な治療法を示した。

Research Products

• [Publications] Kato M.: "Linkace between melamacytic tumor davelopment and early buret of Ret protein expression for tolerance in duction in metallothionein-I/ret trensgenic masebens." On cogene. in press.
• [Publications] Kato M.: "Serum sduble Fas levels as a marker to distirguish all ergic and non-allergic rhimitis." J Allergy Clin Immunoly. in press.
• [Publications] Kato M.: "Elevated scluble tumor necrosis factor receptors levels in seasonal allergic slriritis patients." Allergy. in press.
• [Publications] Kato M.: "Transgenic mouse model for skin melignent melenona." Oncogene. 17. 1885-1888 (1998)
• [Publications] Kato M.: "The herhal medicine Sho saito-to inhibits grouth and metastasis of malignent melauama primerily develaped in ret-transgenic mice." J Invest Dermatol. 111. 640-644 (1998)
• [Publications] Kato M.: "Elevated sduble Fas leuels in herpes zoster patients." Brit J Dermatol. 138. 1091 (1998)
• [Publications] Kato M.: "Evidence of potential regulation by interleukin 4 of the soluble intercellular adhesion molecule-9 level." Ann.Oto. Rhinol.Laryn. 107. 232-235 (1998)
• [Publications] 加藤昌志: "悪性黒色腫およびヒルシュシュプルング病の疾患モデルマウス" 病理と臨床. 16. 1149-1152 (1998)
• [Publications] Akhand A.A: "Level of HgCl_2-mediated.phosphorylation of intracelluar proteins determines death of thymic T-lipjphocytes with or without DNA fragmentation." J Cell Biochem. 71. 243-253 (1998)
• [Publications] Akhand A.A: "Carbonyl crmpounds crose-link celluler proteins and activate protein tyrosine kinase P60^<C-Src2>." J Cell Biochem. In press.
• [Publications] Asai M.: "Differential regulation of HMP-9and TIMP-2 expresion in malignant melauama develoned in metallothionern/RET transgenic mice." Jpn J Cancer Res. In press.
• [Publications] Liu W: "The herbal medicine sho-saiko-to inhibits the growth of malignent melouomacles by upseyulaing Fas-mediated apoptiosis and anesting cell cycle." Int J Oncol. 12. 1321-1326 (1998)
• [Publications] Parashar A: "Mercuric chloride induces in creasa both eytopbasmic and nuclear free caltium ions through a protein phospliory lation-linked mechanism." Free Radical Bio Med. In press.
• [Publications] 加藤昌志: "まるごと一冊漢方薬の本" (株)日本プランニングセンター, (1998)
• [Publications] Nakashima I.: "Redox regulation of cell signaling and its cliniesl applications" Marcel Dekker Inc.(in press),
• [Publications] Matsumoto Y,Kato M,etal.: "Enhancement of interleukin-1 alpha mediated autocrine growth of cultured human Keratinocytes by Sho-Saiko to." Jpn J Pharmacol. 73. 333-336 (1997)
• [Publications] Akhand AA,Pu M,Du J,Kato M, et al.: "Magnitude of protein tyrosine phosphory lation-linked signals determines growth versus death of thymic T lympkocytes." Eur J Immunol.27. 1254-1259 (1997)
• [Publications] Nakashima I,Pu M,Akhand AA,Kato M et al.: "Chemical wents in signal transduction." Immunol Today.18. 362- (1997)
• [Publications] Ohkusu K,Du J,Isobek,Yi H,Akhand AA,Kato M et al.: "Protein Kinase Cα-Mediated Chronic Signal transduction for immunosenescence!" J Immunol. 159. 2082-2084 (1997)
• [Publications] Xu X,Yi H,Kato M et al.: "Differntial sensitivities to hyperbaric oxygen of lymphocyte subpopulations of normal and auto immune mice." Immunol Lett. 59. 79-84 (1997)
• [Publications] Kato M etal.: "Evidence of potential regulation by interleukin 4 of the soluble ICAM-1 level in patients with seasonal allergic rhinitis" Ann Oto Rhinol laryn. in press.