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プロスタグランジンE2の生理作用における受容体サブタイプの重要性と医薬応用

Research Project

Project/Area Number 09771979
Research Category

Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field Biological pharmacy
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

杉本 幸彦  京都大学, 薬学研究科, 助教授 (80243038)

Project Period (FY) 1997 – 1998
Project Status Completed (Fiscal Year 1998)
Budget Amount *help
¥2,800,000 (Direct Cost: ¥2,800,000)
Fiscal Year 1998: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
Fiscal Year 1997: ¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000)
KeywordsプロスタグランジンE2 / 受容体サブタイプ / LPS / アスピリン様抗炎症薬 / 発熱 / 排卵 / 動脈管 / 遺伝子欠損マウス / インドメタシン / 新生児死亡 / 肺高血圧 / 動脈管開存
Research Abstract

我々は、4種類のPGE2受容体サブタイプ欠損マウスの作製を試みた結果、4種類全てのサブタイプの欠損マウスを得ることに成功し、これらの解析によりPGE2が発熱や生殖生理に必須の因子であることを明らかにした。すなわちEP4受容体欠損マウスは、動脈管が出生後も開存する事により心不全を引き起こし死亡することを発見し、EP4が動脈管の閉鎖過程に必須の役割を持つことが判明した。またEP2欠損マウスは、雌でその排卵数・受精率の低下を認め、これを原因として出産数の著しい低下を来すことを見出した。EP2は排卵・受精の過程に重要な役割を担うものと考えられた。一方、4種類の受容体欠損マウスのうち、EP3受容体欠損マウスにおいてのみ、PGE2の脳室内投与による発熱反応の欠失が認められた。またこのEP3欠損マウスではPGE2投与のみならず、インターロイキン-1βの脳室内投与あるいは末梢投与による発熱反応も消失していた。さらに、EP3欠損マウスでは、マクロファージの応答性については差を認めないにも関わらず、菌体毒素であるリポポリサッカライドの末梢投与による発熱反応も欠失していたことから、感染をはじめとする炎症性の発熱反応にはPGE2が必須であり、その機能発現にはEP3が介達していることが明らかとなった。我々は既に、EP3受容体が血液脳関門の希薄な視床下部の視索前野ニューロンに発現していることを見出していることから、末梢血からのサイトカイン刺激により脳内で最初にPGE2シグナルへと変換され、EP3を介して発熱反応へと伝達を行うものと考えられた。従って、脳内に存在するEP3は解熱作用を期待した医薬品の直接の標的であると考えられ、前述のEP2やEP4に交叉性を示さない遮断薬を創出することで既存のアスピリン製剤の有する消化性潰瘍等の副作用のない薬物開発が期待される。

Report

(2 results)
  • 1998 Annual Research Report
  • 1997 Annual Research Report
  • Research Products

    (10 results)

All Other

All Publications (10 results)

  • [Publications] Katsuyama et al.: "Characterization of the LPS-stimulated expression of EP2 and EP4 prostaglandin E receptors in mouse macrophage-like cell line,J774.1." Biochem.Biophys.Res.Commun.251. 727-731 (1998)

    • Related Report
      1998 Annual Research Report
  • [Publications] Ushikubi et al.: "Impaired febrile response in mice lacking the prostaglandin E receptor subtype EP3." Nature. 395. 281-284 (1998)

    • Related Report
      1998 Annual Research Report
  • [Publications] Segi et al.: "Patenl ductus arteriosus and neonatal death in prostaglandin receptor EP4-deficient mice." Biochem.Biophys.Res.Commun.246. 7-12 (1998)

    • Related Report
      1998 Annual Research Report
  • [Publications] Katsuyama et al.: "Characterization of the gene for the mouse prostaglandin E receptor subtype EP2: tissue specific altemative transcripts in the macrophage and the uterus." Biochem.J.330. 1115-1121 (1998)

    • Related Report
      1998 Annual Research Report
  • [Publications] Sugimoto et al.: "Failure of parturition in mice lacking the prostaglandin F receptor." Science. 277. 681-684 (1997)

    • Related Report
      1997 Annual Research Report
  • [Publications] Murata et al.: "Altered pain perception and inflammatory response in mice lacking prostacyclin receptor." Nature. 388. 678-682 (1997)

    • Related Report
      1997 Annual Research Report
  • [Publications] Katsuyama et al.: "Distinct cellular localization of the mRNAs for prostaglandin E receptor subtypes in the mouse uterus during pseudopregnancy." Endocrinology. 138. 344-350 (1997)

    • Related Report
      1997 Annual Research Report
  • [Publications] Morimoto et al.: "Cellular localization of mRNAs for the prostaglandin E receptor subtypes in the mouse gastrointestinal tract." Am.J.Physiol.272. G681-G687 (1997)

    • Related Report
      1997 Annual Research Report
  • [Publications] Hasumoto et al.: "Characterization of the mouse prostaglandin F receptor gene." Genes to Cells. 2. 571-580 (1997)

    • Related Report
      1997 Annual Research Report
  • [Publications] Hasumoto et al.: "Expression of mRNA encoding PGF2alpha receptor associates with luteal cell apoptosis in the ovary of the pseudopregnant mouse." J.Reprod.Fertil.109. 45-51 (1997)

    • Related Report
      1997 Annual Research Report

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Published: 1997-04-01   Modified: 2016-04-21  

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