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プログアニールによるマラリア化学療法の効果に関する人間及び原虫の遺伝因子の研究

Research Project

Project/Area Number 09877056
Research Category

Grant-in-Aid for Exploratory Research

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field 寄生虫学(含医用動物学)
Research InstitutionTokyo Women's Medical University

Principal Investigator

金子 明  東京女子医科大学, 医学部, 助教授 (60169563)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 四方 啓裕  東京女子医科大学, 医学部, 助手 (50291696)
武地 美保  東京女子医科大学, 医学部, 助手
Project Period (FY) 1997 – 1998
Project Status Completed (Fiscal Year 1998)
Budget Amount *help
¥1,600,000 (Direct Cost: ¥1,600,000)
Fiscal Year 1998: ¥600,000 (Direct Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 1997: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Keywordsマラリア / 熱帯熱マラリア / 三日熱マラリア / CYP2C19 / dihydrofolate reductase / サイクログアニール / プロゲアニール / バヌアツ / マラリア化学療法 / チトクロームP450 / プログアニール / バヌアツ・
Research Abstract

肝cytochrome P450のisiozymeであるCYP2Cl9は、omeprazole,diazepam,propranolol等の重要な薬剤代謝に関与する。CYP2Cl9発現には多様性があり、この酵素活性を十分に持たない者poor metabolizer (PM)の割合は、白人およびアフリカ人では3-6%、アジア人では13-23%と報とされていた。マラリア流行地では、マラリア化学療法剤proguanil(PG)代謝においてCYP2Cl9が重要性を持つ。PGは"prodrug"であり、人間の体内でcycloguanil(CG)に代謝されると原虫dihydrofolate reductase(DHFR)阻止薬としての抗マラリア作用が発揮されると考えられてきた。つまり、「PMのマラリア患者においてはPGが効かないだろう。」という仮説が提唱されていた。我々は、南太平洋のマラリア流行地であるバヌアツにおいて、CYP2Cl9に関するPM遺伝子型の頻度が、71%と極めて高いことを既に報告した(Kaneko et al.1997 Lancet)。
今年度はバヌアツのPG治療後マラリア患者から得られたサンプルについて、治療効果と患者PG代謝および原虫CG耐性の関係を解析した。PG300mg/day、3日間経口投与において治療されたP.falciparum(Pf)ないしP.vivax(PV)患者95名中、33名がCYP2Cl9遺伝子型に関してextensive metabolizer(EM),62名がPMであった。血中PG濃度は両者で同様であったが、有為なCG濃度はEMにおいてのみ検出された。このPG治療はPfの71%およびPvの90%に有効であったが、予想に反し、この効果はPM群とEM詳で同様であった。腹痛、吐き気等の軽度の副作用が44%の患者に残られ、この頻度は血中PG濃度に有意に相関した。また見出かれたPfDHFR遺伝子型はすべて中等度のCG耐性を示すものであった。これらの結果は従来のPGに関する仮説を否定するものであり、PGに代謝産物であるCGの原虫DHFR阻止以外の抗マラリア作用があることを示唆している。最近ヒトのDHFR遺伝子を導入されたPf培養原虫がCGに対しては耐性になったが、PGに対しでは感受性が変化しなかったことが報吉された。このin vitroのデータと我々の患者における研究は相互に補完するものである。現在、新しい治療薬としてatovaquoneとPGの合剤が注目されており。我々の結果は今後のマラリア対策に重要な意義があると考えられる。

Report

(2 results)
  • 1998 Annual Research Report
  • 1997 Annual Research Report
  • Research Products

    (27 results)

All Other

All Publications (27 results)

  • [Publications] Kaneko A: "Intrinsic efficacy of proguanil against falciparum and vivax malaria independent of the metabolite cycloguanil." J Infect Dis. (In press). (1999)

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      1998 Annual Research Report
  • [Publications] Kaneko A: "Proguanil disposition and toxicity in malaria patient from Vanuatu with high frequencies of CYP2C19 mutations." Pharmacogengetics. (in press). (1999)

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      1998 Annual Research Report
  • [Publications] Kaneko A: "Malaria epidemiology,glucose 6-phosphate dehydrogenase deficiency and human settlement in Vanuatu Archipelago." Acta Trop. 70. 285-302 (1998)

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      1998 Annual Research Report
  • [Publications] Kaneko A: "Improved method for the simultaneous determination of proguanil and its metabolites by highperformance liquid chromatography and solid-phase extraction of 100-μ L capillary blood samples dried on sampling paper." J Chromatogr B. 719. 141-149 (1998)

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      1998 Annual Research Report
  • [Publications] 金子 明: "Global Agenda としてのマラリア:バヌアツにおけるマラリア対策と化学療法." 臨床病理. 46. 367-644 (1998)

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      1998 Annual Research Report
  • [Publications] 金子 明: "Global issueとしてのマラリア-原虫と臨床." 臨床検査. 42. 554-547 (1998)

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      1998 Annual Research Report
  • [Publications] 金子 明: "Global Agendaにおけるマラリア." 東京女子医科大学雑誌. 68. 180-190 (1998)

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      1998 Annual Research Report
  • [Publications] Kaneko A: "Proguanil polymorphism and efficacy against malaria." 日本熱帯医学会雑誌. 26増刊号. 233 (1998)

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      1998 Annual Research Report
  • [Publications] Kaneko A: "Intrinsic efficacy of proguanil against falciparum and vivax malaria independent of the metabolite cycloguanil." Programme and abstracts of 10th British Society of Parasitology malaria meeting;1998 Sep 21-23;Edinburgh,Scottland.36 (1998)

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      1998 Annual Research Report
  • [Publications] Kaneko A: "Malaria epidemiology,glucose 6-phosphate dehydrogenase deficiency and human settlement in the Vanuatu archipelago." Proceedings of the 2nd European congress on tropical medicine;1998 Sep 14-18;Liverpool,UK.125 (1998)

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      1998 Annual Research Report
  • [Publications] 金子 明: "バヌアツの島嶼マラリアに対する疫学的アプローチ." 国際保険医療. 13創刊号. 38 (1998)

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      1998 Annual Research Report
  • [Publications] Kaneko A: "Human and parasite genetic diversities in reltion to proguanil efficacy in malaria chemotherapy in Vanuatu." Proceedings of the 9th international congress of parasitology.1998 Aug 24-28:Chiba,Japan.521-522 (1998)

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      1998 Annual Research Report
  • [Publications] 金子 明: "集団治療実施5年後のバヌアツにおける島嶼マラリアの血清疫学的調査" Parasitology International. 47. 80 (1998)

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  • [Publications] 金子 明: "バヌアツの熱帯熱マラリア(Pf)野生株dihydrofolate resuctase(DHFR)遺伝子変異" Parasitology International. 47. 106 (1998)

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      1998 Annual Research Report
  • [Publications] 金子 明: "マラリア.戸塚恭 編.外来診療のすべて、改定第2版." メジカルビュー社, 874-875 (1998)

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      1998 Annual Research Report
  • [Publications] 金子 明: "マラリアコントロールプログラム.小早川降敏編." 国際協力出版会, 154-170 (1998)

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      1998 Annual Research Report
  • [Publications] Kaneko A: "Human genetic diversities in relation to epidemiology and control of malaria in the Vanuatu Archipelago.In:Ishii.A.(ed.),Malaria research in Solomon Islands." Inter group, 178-187 (1998)

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      1998 Annual Research Report
  • [Publications] 金子 明: "マラリア:今日の治療指針1998年版" 医学書院, 196-198 (1998)

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      1998 Annual Research Report
  • [Publications] 金子 明: "マラリアの予防と治療、改訂版" 日本熱帯医学協会, pp80 (1998)

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      1998 Annual Research Report
  • [Publications] Kaneko, A.: "High frequencies of CYP2C19 mutaions and poor metabolism of proguanil in Vanuatu" The Lancet.349. 921-922 (1997)

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      1997 Annual Research Report
  • [Publications] 金子 明: "目で見るマラリア対策(3)マラリアの化学療法" Medicina. 34(6). 1193-1199 (1997)

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      1997 Annual Research Report
  • [Publications] 金子 明: "目で見るマラリア対策(4)南太平洋バヌアツの人類とマラリアおよびその対策" Medicina. 34(7). 1413-1422 (1997)

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      1997 Annual Research Report
  • [Publications] 金子 明: "Global agendaとしてのマラリア:バヌアツにおけるマラリア対策と化学療法" 臨床病理. Vol.45補冊. 43 (1997)

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      1997 Annual Research Report
  • [Publications] Kaneko, A: "PROGUANIL EFFICACY IN MALARIA PATIENTS FROM VANUATU WITH HIGH FREQUENCY OF CYP2C19 MUTATIONS" 日本熱帯医学会雑誌. 第25巻 増刊号. 113 (1997)

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      1997 Annual Research Report
  • [Publications] Kaneko, A: "High frequencies of CPY2C19 mutaions indicating poor metabolism of proguanil in Vanuatu" Parasiotology International.Vol.46,Supplement. 71 (1997)

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      1997 Annual Research Report
  • [Publications] Kaneko, A.: "Human genetic diversities in relation to epidemiology and control of malaria in the Vanuatu Archipelago. In:Ishii,A. (ed.), Malaria research in Solomon Islands." Inter group (in press), (1998)

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      1997 Annual Research Report
  • [Publications] Kaneko, A: "Parasitic Infections. In:Page,C.V. et al. (eds.), Integrated. Pharmacology." Mosby, 461-477 (1998)

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      1997 Annual Research Report

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Published: 1997-04-01   Modified: 2018-02-02  

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