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強力なH_3-アゴニスト活性を持つ新規イミダゾールC-ヌクレオシドの設計と合成

Research Project

Project/Area Number 09877421
Research Category

Grant-in-Aid for Exploratory Research

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field Chemical pharmacy
Research InstitutionOsaka University of Pharmaceutical Sciences

Principal Investigator

春沢 信哉  大阪薬科大学, 薬学部, 助教授 (90167601)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 大和谷 厚  大阪大学, 医学部, 教授 (30116123)
栗原 拓史  大阪薬科大学, 薬学部, 教授 (90067281)
Project Period (FY) 1997 – 1999
Project Status Completed (Fiscal Year 1999)
Budget Amount *help
¥2,300,000 (Direct Cost: ¥2,300,000)
Fiscal Year 1999: ¥500,000 (Direct Cost: ¥500,000)
Fiscal Year 1998: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 1997: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Keywordsヒスタミン / H_3 / レセプター / アゴニスト / アンタゴニスト / イミダゾール / C-ヌクレオシド / コンホメーション
Research Abstract

ヒスタミンH_3アゴニストは、新しい気管支喘息の治療剤に、またアンタゴニストは、アルツハイマー病の治療薬として期待されている。しかし、その創薬研究は、欧米で活発に行われているものの我が国では全く実施されていない現状にある。我々は、H_3リガンドの立体構造と作用発現の関係に着目し、新規イミダゾールCヌクレオシドを想定し、その生理作用を調べた。合成法として、PhSe基を活用した新規C-ヌクレオシドの合成法を開発することに成功し、4(5)-[5-(aminomethyl)tetrahydrofuran-2-yl]imisdzoleの4異性体の合成を達成した。この新規合成法は、さらに、不飽和化合物5'-amino-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxyimidazole C-nucleosideの4異性体の合成に拡張した。これらの化合物は、脳微小透析法によってin vivoでの薬理実験を行ったところ、(+)-4(5)[(2R,5R)-5-(aminomethyl)tetrahydrofuran-2-yl]imidazole(イミフラミン)のみが顕著なH_3アゴニスト活性を示した。その作用は、既存のH_3アゴニスト、イメピップに相当する強力なもので、H_3アンタゴニスト、クロベンプロピットと完全に拮抗したことから、その作用発現はH_3レセプターを介したものであることを支持した。しかし、興味深いことにモルモットの腸管を用いるin vitro実験では、イミフラミンは微弱なH_3アゴニスト活性しか示さないことから、中枢と末梢組織で作用に差が見られることが明らかとなった。これらの成果はTetrahedron Lett.誌とJ.Org.Chem.誌に相次いで報告した。

Report

(3 results)
  • 1999 Annual Research Report
  • 1998 Annual Research Report
  • 1997 Annual Research Report
  • Research Products

    (3 results)

All Other

All Publications (3 results)

  • [Publications] Shinya Harusawa: "Synthesis of 4(5)-[5-(Aminomethyl)tetrahydrofuran-2-yl-or 5-(Aminomethyl)-2,5-dihydrofuran-2-yl]imidazoles by Efficient Use of a PhSe Group:Application to Novel"Tetrahedron Letters. 40・13. 2561-2564 (1999)

    • Related Report
      1999 Annual Research Report
  • [Publications] Shinya Harusawa: "Synthesis of Imifuramine and Its Stereoisomers Exhibiting Histamine H_3-Agonistic Activity"The Juurnal of Organic Chemistry. 64・23. 8608-8615 (1999)

    • Related Report
      1999 Annual Research Report
  • [Publications] Shinya Harusawa: "Synthesis of Imifuramine and Its Stereoisomers Exhibiting Histamine H_3-Agonistic Activity" Tetrahedron Letters. 55(in press). (1999)

    • Related Report
      1998 Annual Research Report

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Published: 1997-04-01   Modified: 2016-04-21  

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