アスベスト誘発発癌機構の解明とその予防

• Project/Area Number: 09J02479
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Experimental pathology
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 永井 裕崇 京都大学, 生命科学研究科, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2009 – 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000); Fiscal Year 2011: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000); Fiscal Year 2010: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000); Fiscal Year 2009: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
• Keywords: カーボンナノチューブ / アスベスト / 悪性中皮腫 / 環境発がん / 慢性炎症 / がん予防 / 多層カーボンナノチューブ / 中皮腫 / 発癌予防 / 鉄発がん / DNA傷害 / 発がん予防

Research Abstract

多層カーボンナノチューブ(以下、NT)はアスベスト繊維と類似の物理化学的性質を持っため、中皮腫を引き起こす可能性について社会的懸念がある。今回、NTの毒性・発がん性を決める因子を評価するため、5種類のNTと3種類のアスベストを用いて中皮細胞に投与したところ、アスベストは細胞に効率良く取り込まれたが、NTは殆ど取り込まれなかった。NTによる中皮細胞毒性は直径と逆相関であり、さらに透過型電子顕微鏡を用いて観察すると細いNT(~50nm)の方が太いNT(~150nm)よりも中皮細胞の細胞膜や核を貫通し易い事が明らかとなった。一方、アスベストの直径はどのNTよりも大きかったが、膜構造に囲まれた状態で細胞内に存在していた。NTは膜構造に囲まれておらず、NTとアスベストは異なる機構で細胞に入る事が示唆された。NTをラットの腹腔内に投与すると、細いNTは太いNTと比べて、強い炎症を惹起し、中皮腫発生も早く、高率であった。NTをマクロファージに投与し、毒性やサイトカイン産生能を調べたが、直径の異なるNT間に差異は認められなかった。従って、炎症惹起性や発がん性について、中皮細胞傷害性が強く関与している事が示唆された。直径が小さく、かつ凝集塊をつくるようなNTは細胞に入らず、発がん性も最も低かったことから、中皮細胞傷害には直径が小さい事と剛性・直線性が高いことが重要であることと考えられた。以上の知見は、繊維状物質の発がん機構解明に寄与することが大きいだけでなく、社会的意義の高いものであると考えている。また、アスベストの発がん予防についても一定の成果を得られており、現在論文投稿準備中である。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

アスベスト繊維だけでなく、多層カーボンナノチューブなどの繊維状物質全般の発がん機構の一端を明らかにする事が出来、さらに繊維ごとの差を明確化することによって安全なナノ物質を作るための指針を提案することが出来たため。

Strategy for Future Research Activity

アスベスト繊維誘発発がんモデルを用いたがん予防実験の結果を論文として報告する予定である。

Research Products

• [Journal Article] Diameter and rigidity of multiwalled carbon nanotubes are critical factors in mesothelial injury and carcinogenesis (2011)
  • Author(s): Nagai H., Okazaki Y., Chew SH., Misawa N., Yamashita Y., Akatsuka S., Ishihara T., Yamashita K., Yoshikawa Y., Yasui H., Jiang L., Ohara H., Takahashi T., Ichihara G., Kostarelos K., Miyata Y., Shinohara H., Toyokuni S.
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences USA Volume: 108 Issue: 49
  • DOI: 10.1073/pnas.1110013108
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Asbestos surface provides a niche for oxidative modification (2011)
  • Author(s): Nagai, H., Ishihara, T., Lee, W.H., Ohara, H., Okazaki, Y., Okawa, K., Toyokuni, S
  • Journal Title: Cancer science Volume: 102 Issue: 12 Pages: 2118-2125
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2011.02087.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Stage-specific roles of fibulin-5 during oxidative stress-induced renal carcinogenesis in rats. (2011)
  • Author(s): Ohara H, Akatsuka S, Nagai H, Liu YT, Jiang L, Okazaki Y, Yamashita Y, Nakamura T, Toyokuni S.
  • Journal Title: Free Radical Research Volume: 45 Pages: 211-220
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Biopersistent fiber-induced inflammation and carcinogenesis : lessons learned from asbestos toward safety of fibrous nanomaterials. (2010)
  • Author(s): Nagai H, Toyokuni S
  • Journal Title: Archives of Biochemistry and Biophysics Volume: 502 Pages: 1-7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Homozygous deletion of CDKN2A/2B is a hallmark of iron-induced high-grade rat mesothelioma (2010)
  • Author(s): Qian H, Akatsuka S, Yamashita Y, Ohara H, Nagai H, Okazaki Y, Takahashi T, Toyokuni S
  • Journal Title: Laboratory Investigation 90 Pages: 360-373
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Diameter and rigidity of multi-walled carbon nanotubes are critical factors in mesothelial injury and carcinogenesis (2011)
  • Author(s): Nagai H., Okazaki Y., Chew SH., Misawa N., Yamashita Y., Akatsuka S., Ishihara T., Yamashita K., Yoshikawa Y., Yasui H., Jiang L., Ohara H., Takahashi T., Ichihara G., Kostarelos K., Miyata Y., Shinohara H., Toyokuni S.
  • Organizer: ASCB annual meeting 2011
  • Place of Presentation: デンバー(コロラド、USA)
  • Year and Date: 2011-12-04
• [Presentation] Diameter in Nano-Dimension of Multi-Walled Carbon Nanotubes and Nanofibers is a Critical Factor in Mesothelial Injury (2010)
  • Author(s): Nagai H, Misawa N, Yamashita Y, Tanaka M, Ishihara T, Yasui H, Yoshikawa Y, Tanaka Y, Ichihara G, Miyata Y, Shinohara H, Toyokuni H.
  • Organizer: The 39^<th> Fullerenes-Nanotubes General Symposium
  • Place of Presentation: Kyoto, Japan
  • Year and Date: 2010-09-05
• [Presentation] Diameter in nano-dimension of multi-walled carbon nanotubes and nanofibers is a critical factor in mesothelial injury and subsequent inflammation (2010)
  • Author(s): Nagai H, Misawa N, Yamashita Y, Tanaka M, Ishihara T, Yasui H, Yoshikawa Y, Tanaka Y, Ichihara G, Miyata Y, Shinohara H, Toyokuni H
  • Organizer: The 10^<th> International Conference of the International Mesothelioma Interest Group 2010
  • Place of Presentation: Kyoto, Japan
  • Year and Date: 2010-09-02
• [Presentation] Cellular responses against fibrous particles (2010)
  • Author(s): Nagai H, Misawa N, Yamashita Y, Tanaka Y, Ishihara T, Tanaka M, Toyokuni S.
  • Organizer: 第26回臨床フリーラジカル会議
  • Place of Presentation: 琵琶湖ホテル 滋賀県
• [Presentation] Asbestos fibers are phagocytosed by non phagocytic mesothelial cells by active signaling pathway (2009)
  • Author(s): Nagai H, Jiang L, Ohara H, Okawa K, Toyokuni S
  • Organizer: The 98th Annual Meeting of the Japanese Society of Pathology
  • Place of Presentation: Kyoto Int.conference Center, Kyoto
• [Presentation] Asbestos fibers adsorb specific kinds of proteins on their surface (2009)
  • Author(s): Nagai H, Yamashita Y, Toyokuni S.
  • Organizer: 4th International Conference on Oxidative/Nitrosative Stress and Diseases
  • Place of Presentation: The New York Academy of Sciences, New York, OSA