膵β細胞量調節の分子機構解明およびその臨床応用

• Project/Area Number: 09J03269
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Metabolomics
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 白川 純 横浜市立大学, 医学部, 助教
• Project Period (FY): 2009 – 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥2,800,000 (Direct Cost: ¥2,800,000); Fiscal Year 2011: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000); Fiscal Year 2010: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000); Fiscal Year 2009: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: 2型糖尿病 / インクレチン / 脂肪肝 / 膵β細胞 / GLP-1受容体作動薬 / 小胞体ストレス / アポトーシス / グルコキナーゼ活性化薬 / 肥満 / DPP-4阻害薬 / リノール酸 / スクロース

Research Abstract

GhP-1受容体作動薬であるリラグルチドの膵β細胞保護作用を明らかにするために、膵β細胞特異的グルコキナーゼ欠損(Gck-/-)マウスにリラグルチドを投与し、生存率および代謝にあたえる影響を解析した。リラグルチドは、Gck-/-マウスの血糖値を有意に低下させたが生存率に影響を与えなかった。また、Gck-/-の単離膵島におけてリラグルチドはグルコース応答性インスリン分泌を増強しなかった。しかし、リラグルチドはGck-/-マウスにおいて血清中のALT、遊離脂肪酸、中性脂肪の上昇を抑制し、脂肪肝および肝臓における中性脂肪含量増加も改善した。さらに、リラグルチドはGck-/-マウスの膵β細胞量も増加させた。以上より、リラグルチドによるグルコース応答性インスリン分泌増強において膵β細胞のグルコキナーゼは必須であるが、リラグルチドによる脂肪肝改善作用および膵β細胞保護作用は、膵β細胞のグルコキナーゼおよびインスリン分泌とは独立に作用することが示唆された。このことより、GLP-1受容体作動薬のインスリン分泌に依存しない膵β細胞保護作用が明らかとなった。
糖尿病治療薬であるグルコキナーゼ活性化薬の2型糖尿病の発症原因の1つとなる膵β細胞小胞体ストレスに対する効果を検討した。その結果、グルコキナーゼ活性化薬は膵β細胞に小胞体を抑制し、アポトーシスも有意に改善した。また、グルコキナーゼ活性化薬による膵β細胞小胞体ストレス改善メカニズムを解析したところ、IRS-2を介したインスリンシグナルの増強とIRS-2を介さない小胞体ストレス関連分子の発現制御という2つのことなる経路を明らかにした。以上のことより、グルコキナーゼ活性化薬は、Akitaマウスの糖尿病発症を抑制するだけではなく、膵β細胞の小胞体ストレス誘導性のアポトーシスも抑制することを見出した。これらの結果より、グルコキナーゼ活性化薬が血糖降下薬としてだけではなく、膵β細胞保護による糖尿病の根本治療へ応用が期待された。

Research Products

• [Journal Article] Plasminogen activator inhibitor-1 is associated with renal dysfunction independent of BMI and serum lipid levels in patients with type 2 diabetes (2012)
  • Author(s): Shirakawa J, Togashi Y, Tajima K, Orime K, Kikuchi K, Miyazaki T, Sato K, Kimura M, Goshima Y, Terauchi Y
  • Journal Title: Diabetes Res Clin Pract Volume: (In press) Issue: 1 Pages: e9-e12
  • DOI: 10.1016/j.diabres.2012.03.017
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effects of liraglutide on β cell-specific glucokinase-deficient neonatal mice (2012)
  • Author(s): Shirakawa J, Tanami R, Togashi Y, Tajima K, Orime K, Kubota N, Kadowaki T, Goshima Y, Terauchi Y
  • Journal Title: Endocrinology Volume: (In press) Issue: 7 Pages: 3066-75
  • DOI: 10.1210/en.2012-1165
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nonalcoholic fatty liver disease adversely affects the glycemic control afforded by sitagliptin (2012)
  • Author(s): Iwasaki T, Tomeno W, Yoneda M, Inamori M, Shirakawa J, Imajo K, Kawashima K, Terauchi Y, Nakajima A
  • Journal Title: Hepatogastroenterology Volume: (In press)
  • DOI: 10.5754/hge11689
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impact of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor vildagliptin on glucose tolerance, beta cell function and mass in insulin receptor substrate-2-knockout mice fed a high-fat diet (2012)
  • Author(s): Sato K, Nakamura A, Shirakawa J, Muraoka T, Togashi Y, Shinoda K, Orime K, Kubota N, Kadowaki T, Terauchi Y
  • Journal Title: Endocrinology Volume: 153(3) Issue: 3 Pages: 1093-102
  • DOI: 10.1210/en.2011-1712
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Control of beta cell function and proliferation in mice stimulated by small-molecule glucokinase activator under various conditions (2012)
  • Author(s): Nakamura A, Togashi Y, Orime K, Sato K, Shirakawa J, Ohsugi M, Kubota N, Kadowaki T, Terauchi Y
  • Journal Title: Diabetologia Volume: (In press) Issue: 6 Pages: 1745-1754
  • DOI: 10.1007/s00125-012-2521-5
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Diet-induced adipose tissue inflammation and liver steatosis are prevented by DPP-4 inhibition in diabetic mice (2011)
  • Author(s): Shirakawa J, Fujii H, Ohnuma K, Sato K, Ito Y, Kaji M, Sakamoto E, Koganei M, Sasaki H, Nagashima Y, Amo K, Aoki K, Morimoto C, Takeda E, Terauchi Y
  • Journal Title: Diabetes Volume: 60(4) Issue: 4 Pages: 246-1257
  • DOI: 10.2337/db10-1338
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Protective effects of a DPP-4 inhibitor against increased beta cell apoptosis induced by dietary sucrose and linoleic acid in mice with diabetes (2011)
  • Author(s): Shirakawa J, Amo K, Ohminami H, Orime K, Togashi Y, Ito Y, Tajima K, Koganei M, Sasaki H, Takeda E, Terauchi Y
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 286(29) Issue: 29 Pages: 25467-76
  • DOI: 10.1074/jbc.m110.217216
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sitagliptin as a novel treatment agent for non-alcoholic fatty liver disease patients with type 2 diabetes mellitus (2011)
  • Author(s): Iwasaki T, Yoneda M, Inamori M, Shirakawa J, Higurashi T, Maeda S, Terauchi Y, Nakajima A
  • Journal Title: Hepatogastroenterology Volume: 58(112) Issue: 112 Pages: 2103-5
  • DOI: 10.5754/hge11263
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Correlations of Fasting and Postprandial Blood Glucose Increments to the Overall Diurnal Hyperglycemic Status in Type 2 Diabetic Patients : Variations with Levels of HbA1c. (2010)
  • Author(s): Kikuchi K, Nezu U, Shirakawa J, Sato K, Togashi Y, Kikuchi T, Aoki K, Ito Y, Kimura M, Terauchi Y.
  • Journal Title: Endocrine Journal Volume: 57(3) Pages: 259-266
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Correlations of Fasting and Postprandial Blood Glucose Increments to the Overall Diurnal Hyperglycemic Status in Type 2 Diabetic Patients : Variations with Levels of HbA1c (2010)
  • Author(s): Kikuchi K, Nezu U, Shirakawa J, Sato K, Togashi Y, Kikuchi T, Aoki K, Ito Y, Kimura M, Terauchi Y.
  • Journal Title: Endocrine Journal 57(3) Pages: 259-266
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 母と娘で1型糖尿病加療中に自己免疫性内分泌症候群(APS)3型が判明した親子例 (2012)
  • Author(s): 白川純、富樫優、宮崎岳之、菊地香織、青木一孝、寺内康夫
  • Organizer: 第12回日本と内分泌学会関東甲信越地方会
  • Place of Presentation: ラフレさいたま(さいたま)
  • Year and Date: 2012-03-24
• [Presentation] Protective effects of DPP-4 inhibitor against multiorgan defects evoked by a combination of dietary sugar and fatty acid (2012)
  • Author(s): Jun Shirakawa, Yu Togashi, Kazuki Orime, Kazuki Tajima, Yasuo Terauchi
  • Organizer: 第5回横浜市立大学先端医科学研究センター国際学術フォーラム「創薬のための分子イメージング技術と承認審査」
  • Place of Presentation: 横浜情報文化センター(横浜)
  • Year and Date: 2012-02-29
• [Presentation] Regulation of beta cell ER stress and apoptosis by glucokinase-mediated signals (2012)
  • Author(s): 白川純、寺内康夫
  • Organizer: 第6回Cardio-Diabetes研究会
  • Place of Presentation: リーガロイヤルホテル東京(東京)
  • Year and Date: 2012-02-25
• [Presentation] 膵β細胞特異的グルコキナーゼ欠損マウスにおけるリラグルチドの効果 (2012)
  • Author(s): 白川純、寺内康夫
  • Organizer: 第26回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 愛知県産業労働センター(名古屋)
  • Year and Date: 2012-02-17
• [Presentation] コントロール不良2型糖尿病患者における2相性インスリンアナログ製剤変更の有用性の検討 (2012)
  • Author(s): 白川純、海津嘉蔵、井上英明、富樫優、折日和基、寺内康夫
  • Organizer: 第49回日本糖尿病学会関東甲信越地方会
  • Place of Presentation: 都市センター(東京)
  • Year and Date: 2012-01-21
• [Presentation] 膵β細胞におけるグルコキナーゼを介した小胞体ストレス制御機構の解明 (2011)
  • Author(s): 白川純
  • Organizer: Advans研究会
  • Place of Presentation: ウエスティンナゴヤキャッスル(名古屋)(招待講演)
  • Year and Date: 2011-12-17
• [Presentation] グルコキナーゼ活性化薬によるAkitaマウスにおける小胞体ストレス誘導性アポトーシスの改善効果 (2011)
  • Author(s): 白川純、寺内康夫
  • Organizer: 第25回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 東京大学武田先端知ビル(東京)
  • Year and Date: 2011-11-05
• [Presentation] Regulation of beta cell ER stress and apoptosis by glucokinase-mediated activation of insulin signal (2011)
  • Author(s): Jun Shirakawa
  • Organizer: Strategic Danish-Japanese Cooperative program on molecular diabetology
  • Place of Presentation: Copenhagen University (Copenhagen, Denmark)(招待講演)
  • Year and Date: 2011-10-21
• [Presentation] Protective effects of DPP-4 inhibitor on adipose tissue inflammation and liver steatosis. (2011)
  • Author(s): 白川純、寺内康夫
  • Organizer: Cardo-Diabetes研究会
  • Place of Presentation: リーガロイヤルホテル東京(東京)
  • Year and Date: 2011-08-01
• [Presentation] Protective Effects of Glucokinase Activator on the Onset of Diabetes and β Cell Apoptosis in Akita (Ins2) Mice (2011)
  • Author(s): Jun Shirakawa, Yasuo Terauchi
  • Organizer: 71th American Diabetes Association (ADA) meeting
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center (San Diego, USA)
  • Year and Date: 2011-06-26
• [Presentation] 小胞体ストレス誘導性アポトーシスに対するグルコキナーゼ活性化薬の改善効果 (2011)
  • Author(s): 白川純、折目和基、坂本絵里、梶美津代、佐藤光一郎、富樫優、田島一樹、伊藤譲、寺内康夫
  • Organizer: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: ロイトン札幌(札幌)
  • Year and Date: 2011-05-20
• [Presentation] DPP-4阻害薬による内臓脂肪炎症および脂肪肝に対する改善効果の検討 (2011)
  • Author(s): 白川純、武田英二、寺内康夫
  • Organizer: 第84回日本内分泌学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場(神戸)
  • Year and Date: 2011-04-23
• [Presentation] 縁取り空胞型遠位型ミオパチー(DMRV)を合併したバセドウ病の一例 (2011)
  • Author(s): 白川純、岸田日帯、菊地香織、折目和基、佐藤光一郎、富樫優、宮崎岳之、伊藤譲、黒岩義之、寺内康夫
  • Organizer: 臨床内分泌代謝update
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター(札幌)
  • Year and Date: 2011-01-29
• [Presentation] DPP-4阻害薬の内蔵脂肪炎症および脂肪肝に対する効果の検討 (2010)
  • Author(s): 白川純、寺内康夫
  • Organizer: 分子糖尿病学シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京コンファレンスセンター(東京)
  • Year and Date: 2010-12-04
• [Presentation] Protective effects of DPP-4 inhibitor against increased β cell apoptosis with multiorgan glucolipotoxicity by a combination of dietary sugar and fatty acid (2010)
  • Author(s): Jun Shirakawa, Eiji Takeda, Yasuo Terauchi
  • Organizer: 46^<th> the European Association for the Study of Diabetes (EASD)
  • Place of Presentation: Stotkholmsmassan(ストックホルム・スウェーデン)
  • Year and Date: 2010-09-23
• [Presentation] Protective effects of DPP-4 inhibitor sitagliptin against beta cell lipotoxicity induced by dietary fatty acids (2010)
  • Author(s): Jun Shirakawa, Eiji Takeda, Yasuo Terauchi
  • Organizer: Asia Islet biology and Incretin Symposium (AIBIS) 2010
  • Place of Presentation: 京都国際会議場(京都)
  • Year and Date: 2010-07-31
• [Presentation] Increased β cell apoptosis with multiorgan glucolipotoxicity by acombination of dietary sugar and fatty acid and protective effects of DPP-4 inhibitor des-fluoro-sitagliptin against them (2010)
  • Author(s): Jun Shirakawa, Eiji Takeda, Yasuo Terauchi
  • Organizer: 70^<th> American Diabetes Association (ADA)
  • Place of Presentation: Orange Country Convention Center(オーランド・アメリカ)
  • Year and Date: 2010-06-27
• [Presentation] 食事摂取により誘導される多臓器におけるglucolipotoxicityに対するDPP-4阻害薬des-fluoro-sitagliptinによる抑制効果 (2010)
  • Author(s): 白川純、武田英二、伊藤譲、佐藤光一郎、折目和基、富樫優、田波律子、中村昭伸、青木一孝、寺内康夫
  • Organizer: 日本糖尿病学会総会
  • Place of Presentation: 岡山コンベンションセンター(岡山)
  • Year and Date: 2010-05-28
• [Presentation] Protective effects of DPP-4 inhibitor sitagliptin against multiorgan glucolipotoxicity induced by dietary sugar and fatty acids (2010)
  • Author(s): Jun Shirakawa, Eiji Takeda, Yasuo Terauchi
  • Organizer: 14^<th> International Congress of Endocrinology(ICE)2010
  • Place of Presentation: 京都国際会議場
  • Year and Date: 2010-03-27
• [Presentation] 食事摂取により誘導される多臓器の glucolipotoxicity に対するDPP-4阻害薬des-fluoro-sitagliptin による改善効果 (2010)
  • Author(s): 白川純、武田英二、寺内康夫
  • Organizer: 日本糖尿病・肥満動物学会
  • Place of Presentation: コスモスクエア国際交流センター(大阪)
  • Year and Date: 2010-01-22
• [Presentation] Protective effects of DPP-4 inhibitor sitagliptin against beta cell lipotoxicity induced by dietary fatty acids (2009)
  • Author(s): 白川純
  • Organizer: Baker IDI diabetes summit
  • Place of Presentation: Baker IDI diabetes institute(メルボルン・オーストラリア)
  • Year and Date: 2009-10-24
• [Presentation] Sitagliptin ameliorates linoleic acid-induced pancreatic beta cell loss and adipose tissue inflammation in Gck+/- mice (2009)
  • Author(s): Jun Shirakawa, Eiji Takeda, Yasuo Terauchi
  • Organizer: Asia Islet biology and Incretin Symposium(AIBIS)
  • Place of Presentation: St Marys Hospital(ソウル・韓国)
  • Year and Date: 2009-08-01
• [Presentation] 妊娠下の膵β細胞量増大機構における新規ペプチド分子の生理的意義の検討 (2009)
  • Author(s): 白川純、中村昭伸、佐藤光一郎、青木一孝、伊藤譲、寺内康夫
  • Organizer: 日本糖尿病学会総会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場(大阪)
  • Year and Date: 2009-05-23
• [Book] 栄養-診断と治療 (2011)
  • Author(s): 白川純、寺内康夫
  • Publisher: メディカルレビュー社
• [Book] Diabetes strategy (2011)
  • Author(s): 白川純、寺内康夫
  • Publisher: 先端医学社
• [Book] インクレチン療法実践ブラッシュアップ (2011)
  • Author(s): 白川純、寺内康夫
  • Publisher: 診断と治療社
• [Book] 検査値express (2011)
  • Author(s): 白川純、寺内康夫
  • Total Pages: 191
  • Publisher: 中外医学社
• [Book] インクレチン療法実践ブラッシュアップ (2011)
  • Author(s): 白川純、寺内康夫 (分担執筆)
  • Publisher: 診断と治療社
• [Book] 注目の新薬「シタグリプチンリン酸水和物(ジャヌビア錠、グラクティブ錠)」 (2010)
  • Author(s): 白川純、寺内康夫 (分担執筆)
  • Publisher: 診断と治療社
• [Book] 糖尿病ナビゲーター 第2版 (2010)
  • Author(s): 白川純、寺内康夫 (分担執筆)
  • Publisher: メディカルレビュー社
• [Book] 糖尿病ハンドブック「インスリン分泌低下の成因としての膵β細胞機能異常と膵β細胞量低下」 (2010)
  • Author(s): 白川純、中村昭伸、寺内康夫(分担執筆)
  • Total Pages: 544
  • Publisher: 中外医学社
• [Remarks]
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~nai3naib/
• [Remarks]
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~nai3naib/
• [Remarks]
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~nai3naib/