歯周病における免疫調節因子としてのAdrenomedullinの役割の解明

• Project/Area Number: 09J08021
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: 歯周治療系歯学
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 細川 育子 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2009 – 2012
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥3,700,000 (Direct Cost: ¥3,700,000); Fiscal Year 2012: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2011: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2010: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2009: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
• Keywords: 歯周炎 / Th17細胞 / Adrenomedullin / ナイーブT細胞 / 樹状細胞 / シグナル伝達

Research Abstract

近年、ヘルパーT細胞サブセットであるTh17細胞の存在が明らかにされ、Th17細胞が産生するIL-17Aが関節リウマチなどの炎症性疾患における骨吸収に関与していることが報告されている。また、歯周炎病態形成においてもTh17細胞の関与が示唆されており、病変局所においてTh17細胞の分化や増殖を制御するサイトカインの存在も明らかにされている。一方、Adrenomedullin(AM)は、近年、抗炎症作用をもった内在性の免疫調節因子として作用することが報告されている。しかしながら、AMがTh17細胞の免疫応答にどのように関与しているのか未だ明らかにされていない。
Th17細胞は、IL。17Aを産生し、TGF-βとIL-6によってナイーブCD4^+T細胞から分化誘導され、IL-1βやIL-23がその増殖や生存に重要な役割を果たしている。また、Th17細胞の分化にはオーファン核内受容体であるROR-γtや転写因子であるSTAT3の活性化が重要であることが知られている。そこで、今年度は、AMがTh17細胞への分化に与える影響について解析を行った。
その結果、AMがTh17細胞から産生され細胞遊走や炎症を引き起こすIL-17Aの産生、ナイーブCD4陽性T細胞からTh17細胞への分化を制御している転写因子のRORγtの発現、およびTh17細胞の分化に必須とされるSTAT3のリン酸化をAMが抑えることを見いだした。
これらのことより、AMがTh17細胞の分化や機能を抑制するということを示しており、Th17細胞が歯周炎の骨吸収に関与していることが考えられていることからも、重要かつTh17細胞の制御という新しい発想の治療法に繋がる可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis increases CC chemokine ligand 20 production in interlenkin 1β-stimulated human gingival fibroblasts (2012)
  • Author(s): Hosokawa Y, et al
  • Journal Title: Human Immuology Volume: (in press) Issue: 5 Pages: 470-473
  • DOI: 10.1016/j.humimm.2012.02.021
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Interleukin (IL)-17A synergistically enhances CC chemokine ligand 20 production in IL-1β-stimulated human gingival fibroblasts (2012)
  • Author(s): Hosokawa Y, et al
  • Journal Title: Human Immuology Volume: 73 Issue: 1 Pages: 26-30
  • DOI: 10.1016/j.humimm.2011.10.004
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Black tea polyphenol inhibits CXCL10 production in oncostatin M-stimulated human gingival fibroblasts (2011)
  • Author(s): Hosokawa Y, et al
  • Journal Title: International Immunopharmacology Volume: 11 Issue: 6 Pages: 670-674
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2011.01.009
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TNFSF14 coordinately enhances CXCL10 and CXCL11 productions from IFN-gamma-stimulated human gingival fibroblasts (2010)
  • Author(s): Hosokawa Y, et al.
  • Journal Title: Molecular Immunology 47 Pages: 666-670
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Catechins inhibit CXCL10 production from oncostatin M-stimulated human gingival fibroblasts. (2010)
  • Author(s): Hosokawa Y, et al.
  • Journal Title: Journal of Nutritional Biochemistry (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cytokines differentially regulate CXCL10 production by interferon-gamma-stimulated or tumor necrosis factor alpha-stimulated human gingival fibroblasts (2009)
  • Author(s): Hosokawa Y, et al.
  • Journal Title: Journal of Periodontal Research 44 Pages: 225-231
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Human gingival fibroblasts express functional chemokine receptor CXCR6. (2009)
  • Author(s): Hosokawa Y, et al.
  • Journal Title: Clinical and Experimental Immunology 156 Pages: 413-418
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Catechins inhibit CCL20 production from IL-17A-stimulated human gingival fibroblasts. (2009)
  • Author(s): Hosokawa Y, et al.
  • Journal Title: Cellular Physiology and Biochemistry 24 Pages: 391-396
  • Peer Reviewed
• [Presentation] The effect of adrenomedullin on human Th17 cells differentiation (2012)
  • Author(s): Ikuko Hosokawa, et al.
  • Organizer: 第60回国際歯科研究学会日本部会学術大会
  • Place of Presentation: 新潟コンベンションセンター(新潟県)
  • Year and Date: 2012-12-14
• [Presentation] Adrenomedullinが樹状細胞のTh17細胞関連サイトカイン産生に関与するcell signalingに及ぼす影響 (2012)
  • Author(s): 細川育子, 他
  • Organizer: 第137回日本歯科保存学会秋季学術大会
  • Place of Presentation: 広島国際会議場(広島県)
  • Year and Date: 2012-11-23
• [Presentation] IL-17AはTNF-aが誘導するヒト歯肉線維芽細胞のCCL20産生を増強する (2012)
  • Author(s): 細川義隆, 他
  • Organizer: 第137回日本歯科保存学会秋季学術大会
  • Place of Presentation: 広島国際会議場(広島県)
  • Year and Date: 2012-11-23
• [Presentation] Porphyromonas gingivals感染が肝臓糖代謝に及ぼす影響 (2012)
  • Author(s): 石川真琴, 他
  • Organizer: 第137回日本歯科保存学会秋季学術大会
  • Place of Presentation: 広島国際会議場(広島県)
  • Year and Date: 2012-11-23
• [Presentation] TNF-αとIL-4刺激が誘導するヒト歯肉線維芽細胞のCCL20産生に及ぼす緑茶カテキンの影響 (2012)
  • Author(s): 細川義隆, 他
  • Organizer: 136回日本歯科保存学会春季学術大会
  • Place of Presentation: 沖縄コンベンションセンター(沖縄県)
  • Year and Date: 2012-06-28
• [Presentation] IL-22はIL-1βが誘導するヒト歯肉線維芽細胞のCCL20産生を増強する (2012)
  • Author(s): 細川義隆, 他
  • Organizer: 第55回日本歯周病学会春季学術大会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター(北海道)
  • Year and Date: 2012-05-18
• [Presentation] TWEAKがヒト歯肉線維芽細胞のIL-β誘導CCL20産生に与える影響 (2011)
  • Author(s): 細川義隆, 他
  • Organizer: 第135回秋季日本歯科保存学会学術大会
  • Place of Presentation: 大阪国際交流センター(大阪府)
  • Year and Date: 2011-10-21
• [Presentation] TheaflavinがTNFSF14刺激ヒト歯肉線維芽細胞のIL-6産生に与える影響 (2011)
  • Author(s): 細川義隆, 他
  • Organizer: 第134回春季日本歯科保存学会学術大会
  • Place of Presentation: 東京ベイ舞浜ホテルクラブリゾート(千葉県)
  • Year and Date: 2011-06-10
• [Presentation] う蝕関連最近の家族内伝播と生活習慣による影響に関する検索-兄弟姉妹間の差異について- (2011)
  • Author(s): 尾崎和美, 他
  • Organizer: 第134回春季日本歯科保存学会学術大会
  • Place of Presentation: 東京ベイ舞浜ホテルクラブリゾート(千葉県)
  • Year and Date: 2011-06-09
• [Presentation] TLR3 ligandがヒト歯肉線維芽細胞のIL-1β誘導CCL20産生に与える影響 (2011)
  • Author(s): 細川義隆, 他
  • Organizer: 第54回春季日本歯周病学会学術大会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場(福岡県)
  • Year and Date: 2011-05-28
• [Presentation] Oncostatin Mが誘導するヒト歯肉線維芽細胞のCXCL10産生に及ぼす紅茶ポリフェノールの影響 (2011)
  • Author(s): 進藤智, 他
  • Organizer: 第54回春季日本歯周病学会学術大会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場(福岡県)
  • Year and Date: 2011-05-27
• [Presentation] Adrenomedullinが樹状細胞のTh17関連サイトカイン産生に及ぼす影響 (2009)
  • Author(s): 細川育子, ら
  • Organizer: 第131回日本歯科保存学会秋季学術大会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター(仙台)
  • Year and Date: 2009-10-29
• [Presentation] CatechinがIL-17A刺激ヒト歯肉線維芽細胞のCCL20産生に与える影響 (2009)
  • Author(s): 細川義隆, ら
  • Organizer: 第131回日本歯科保存学会秋季学術大会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター(仙台)
  • Year and Date: 2009-10-29
• [Presentation] NOD1アゴニストがヒト歯肉線維芽細胞のサイトカインおよび接着分子発現を誘導する (2009)
  • Author(s): 細川育子, ら
  • Organizer: 第130回日本歯科保存学会春季学術大会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター(札幌)
  • Year and Date: 2009-06-11
• [Presentation] Oncostatin MとIL-1betaは相乗的にヒト歯肉線維芽細胞のケモカイン産生ならびに接着分子発現を誘導する (2009)
  • Author(s): 細川義隆, ら
  • Organizer: 第130回日本歯科保存学会春季学術大会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター(札幌)
  • Year and Date: 2009-06-11
• [Presentation] ヒト歯肉線維芽細胞のCXCLIO産生に及ぼすAdrenomedulhnのcell signalingに対する影響 (2009)
  • Author(s): 細川育子, ら
  • Organizer: 第52回春季日本歯周病学会学術大会
  • Place of Presentation: 岡山コンベンションセンター(岡山)
  • Year and Date: 2009-05-15
• [Presentation] Oncostatin Mが誘導するヒト歯肉線維芽細胞のCXCL10産生に及ぼすカテキンの影響 (2009)
  • Author(s): 細川義隆, ら
  • Organizer: 第52回春季日本歯周病学会学術大会
  • Place of Presentation: 岡山コンベンションセンター(岡山)
  • Year and Date: 2009-05-15