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GLUT4一分子動態に基づくインスリン抵抗性の詳細な分子基盤の定量的解明

Research Project

Project/Area Number 09J09563
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Metabolomics
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

畠山 裕康  東北大学, 大学院・医工学研究科, 助教

Project Period (FY) 2009 – 2012
Project Status Completed (Fiscal Year 2012)
Budget Amount *help
¥3,700,000 (Direct Cost: ¥3,700,000)
Fiscal Year 2012: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2011: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2010: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2009: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Keywords糖輸送体 / イメージング / インスリン / 一分子イメージング
Research Abstract

本研究課題は、2011年3月の東日本大震災への対応により研究期間が一年延長され、本年度が最終年度となった。昨年度までに、3T3L1脂肪細胞に存在するGLUT4の繋留機構とインスリンによる解放作用を見出し、それぞれVps10pソーティングレセプターであるsortilinとインスリンシグナル伝達下流で活性が調節されるRabGAPであるAS160が必須であることを見出してきた。そして、GLUT4輸送システムの未成熟な3T3L1繊維芽細胞にこれら二つのタンパク質を発現させることで、成熟したGLUT4輸送システムを再構成したモデル細胞を構築できることを発見した。本年度は、GLUT4輸送を調節するもう一つの重要なRabGAPであるTbc1d1の作用について、モデル細胞を用いて詳細に解析した。その結果、Tbc1d1発現細胞ではAS160発現細胞と異なりインスリンに応答してGLUT4を繋留から解放させる作用は示されず、一方でAMPK活性化刺激によってGLUT4解放が誘導された。AMPK活性化刺激を除くとGLUT4は再繋留されるが、ここにインスリン刺激を行うと、興味深いことに再繋留されたGLUT4は顕著に解放された。また、インスリン刺激のみを与えた細胞に、続いてケイジドカルシウム試薬の光活性化によって細胞内カルシウム濃度上昇を与えると、GLUT4の解放が観察された。すなわち、上記のような逐次・複合刺激を行うことによって、Tbc1dlのGLUT4輸送調節様式が遷移し、インスリン応答性を獲得できることを見出した。このような過程はTbc1d1のN末に存在するPTB領域に依存し、この領域に存在する肥満関連変異ではインスリン応答性の獲得が選択的に失われていた。このTbc1d1の調節様式遷移が運動効果(運動によるインスリン作用の向上)や病態と関連する可能性を示唆する。

Report

(4 results)
  • 2012 Annual Research Report
  • 2011 Annual Research Report
  • 2010 Annual Research Report
  • 2009 Annual Research Report
  • Research Products

    (23 results)

All 2013 2012 2011 2010 2009

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 7 results) Presentation (16 results)

  • [Journal Article] Regulatory mode shift of Tbc1d1 is required for acquisition of insulin-responsive GLUT4 trafficking activity.2013

    • Author(s)
      Hatakeyama H. & Kanzaki M.
    • Journal Title

      Molecular Biology of the Cell

      Volume: 24 Issue: 6 Pages: 809-817

    • DOI

      10.1091/mbc.e12-10-0725

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
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  • [Journal Article] Molecular basis of insulin-responsive GLUT4 trafficking systems revealed by single molecule imaging2011

    • Author(s)
      Hatakeyama H., Kanzaki M.
    • Journal Title

      Traffic

      Volume: 12 Issue: 12 Pages: 1805-1820

    • DOI

      10.1111/j.1600-0854.2011.01279.x

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  • [Journal Article] Identification of three distinct functional sites of insulin-mediated GLUT4 trafficking in adipocytes using quantitative single molecule imaging2010

    • Author(s)
      Fujita T., et al.
    • Journal Title

      Molecular Biology of the Cell

      Volume: 21 Pages: 2721-2731

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    • Author(s)
      Takahashi N., et al.
    • Journal Title

      Cell Metabolism

      Volume: 12 Pages: 19-29

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  • [Journal Article] Palmitate-induced down-regulation of sortilin and impaired GLUT4 trafficking in C2C12 myotubes2010

    • Author(s)
      Tsuchiya Y., et al.
    • Journal Title

      Journal of Biological Chemistry

      Volume: 285 Pages: 34371-34381

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  • [Journal Article] Characterization of contraction-inducible CXC chemokines and their roles in C2C12 myocytes.2009

    • Author(s)
      Nedachi T.
    • Journal Title

      Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab. 294

      Pages: 866-878

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    • Author(s)
      Kadotani A.
    • Journal Title

      Am.J. Phyiol.Endocrinol.Metab. 297

      Pages: 1291-1303

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      畠山裕康
    • Organizer
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      山代温泉
    • Year and Date
      2013-02-21
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    • Author(s)
      Hatakeyama H.
    • Organizer
      merican Society for Cell Biology 51st Annual Meetin
    • Place of Presentation
      アメリカ・サンフランシスコ
    • Year and Date
      2012-12-18
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  • [Presentation] 糖輸送体GLUT4の一分子イメージングにより解明した輸送調節機構とその障害2012

    • Author(s)
      畠山裕康
    • Organizer
      第30回内分泌代謝学サマーセミナー
    • Place of Presentation
      伊香保
    • Year and Date
      2012-07-12
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      Hatakeyama H.
    • Organizer
      American Diabetes Association's 72nd Scientific Session
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      アメリカ・フィラデルフィア
    • Year and Date
      2012-06-08
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    • Author(s)
      畠山裕康
    • Organizer
      第55回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2012-05-19
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    • Author(s)
      Hatakeyama H.
    • Organizer
      American Society for Cell Biology 51st Annual Meeting
    • Place of Presentation
      アメリカ・デンバー
    • Year and Date
      2011-12-06
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      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] 細胞内輸送の新現定量解析系を用いたインスリン応答性GLUT4輸送システムの分子基盤解析2011

    • Author(s)
      畠山裕康
    • Organizer
      第84回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2011-09-22
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      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] Critical roles of sortllin in GLUT4 trafficking systems and insulin resistant state revealed by single molecule imaging of GLUT4 behavior2011

    • Author(s)
      Hatakeyama H.
    • Organizer
      FASEB Summer Research Conference-Glucose Transporters, Signaling, and Diabetes
    • Place of Presentation
      アメリカ・スノーマス
    • Year and Date
      2011-08-15
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      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] Impaired Biogenesis of the Insulin-responsive GLUT4 Storage Compartment under Insulin Resistance Revealed by Single Molecule Imaging2011

    • Author(s)
      Hatakeyama H.
    • Organizer
      American Diabetes Association's 71st Scientific Session
    • Place of Presentation
      アメリカ・サンディエゴ
    • Year and Date
      2011-06-24
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  • [Presentation] 一分子動態計測系に基づくインスリン応答性GLUT4輸送システムの分子基盤解析2011

    • Author(s)
      畠山裕康
    • Organizer
      第54回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Place of Presentation
      札幌
    • Year and Date
      2011-05-19
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  • [Presentation] Roles of sortilin-mediated retrograde trafficking in insulin-responsive GLUT4 trafficking systems analyzed with single molecule imaging of GLUT4 behavior2010

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      畠山裕康
    • Organizer
      第50回米国細胞生物学会年次学術集会
    • Place of Presentation
      フィラデルフィア、アメリカ
    • Year and Date
      2010-12-12
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  • [Presentation] Qdotを用いた細胞内GLUT4輸送システムの定量的解析2010

    • Author(s)
      畠山裕康
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      第3回細胞機能可視化研究会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2010-09-21
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      2010 Annual Research Report
  • [Presentation] Molecular basis of static GLUT4 storage compartment formation in 3T3-L1 adipocytes revealed by Quantum dot-based quantitative single molecular imaging2010

    • Author(s)
      畠山裕康
    • Organizer
      第70回米国糖尿病学会年次学術集会
    • Place of Presentation
      オーランド、アメリカ
    • Year and Date
      2010-06-25
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  • [Presentation] GLUT4-分子動態追跡系を用いたGLUT4 storage compartment形成機構の定量解析2010

    • Author(s)
      畠山裕康
    • Organizer
      第53回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Place of Presentation
      岡山
    • Year and Date
      2010-05-28
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      Hatakeyama H.
    • Organizer
      American Society of Cell Biology 49th Annual Meeting
    • Place of Presentation
      San Diego, USA
    • Year and Date
      2009-12-08
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  • [Presentation] Qdotを用いた3T3-L1脂肪細胞におけるGLUT4一分子動態の定量解析2009

    • Author(s)
      畠山裕康
    • Organizer
      新学術領域「細胞内ロジスティクス」第1回班会議
    • Place of Presentation
      沖縄
    • Year and Date
      2009-11-10
    • Related Report
      2009 Annual Research Report

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Published: 2009-04-01   Modified: 2024-03-26  

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