腸内細菌の刺激がCHI3L1/YKL-40を介して大腸癌悪性化に関与する機構

• Project/Area Number: 09J40033
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Gastroenterology
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 河田 真由美 京都大学, 医学研究科, 特別研究員(RPD)
• Project Period (FY): 2009 – 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥2,700,000 (Direct Cost: ¥2,700,000); Fiscal Year 2011: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000); Fiscal Year 2010: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2009: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
• Keywords: 大腸癌 / CHI3L1/YKL-40 / 癌微小環境 / 血管新生 / マクロファージ / ケモカイン / 腸内細菌 / 腸上皮細胞 / CHI3L1 / YKL-40

Research Abstract

(1)ヒト大腸癌臨床検体を用いた研究
大腸癌患者の血清および病理検体のmRNA、蛋白発現を解析したところ、癌部腸上皮細胞においてCHI3L1/YKL-40が高発現していることが確認され、その発現が強い検体ほど血管新生およびマクロファージの浸潤が強い傾向にあった。
(2)ヒト大腸癌細胞株を用いた研究
ヒト大腸癌細胞株SW480とヒト血管内皮細胞HUVEC、ヒトマクロファージ細胞THP-1を用いて、Boyden chamber法とtube fromation assayにて遊走能と血管新生能を検討した。SW480にCHI3L1を強制発現したものではHUVECとTHP-1の遊走能およびHUVECの血管新生能が著明に亢進し、ノックダウンしたものではそれらが有意に低下した。癌微小環境に影響をおよぼしているケモカインに注目し、抗体アレイ法で調べたところIL-8(CXCL8)とMCP-1(CCL2)を介していることが確認された。
(3)マウスのxenograft modelを用いた研究
ヌードマウスを用いて空ベクターおよびCHI3L1/YKL-40発現ベクターを遺伝子導入したヒト大腸癌細胞株HCT116を皮下接種した。4週間経過観察したところCHI3L1/YKL-40を発現した腫瘍はコントロールに比べて約3.5倍の大きさになっていた。また腫瘍を標本にして免疫染色したところCHI3L1/YKL-40を発現した腫瘍では有意に血管密度およびマクロファージの浸潤数が多かった。これらの結果はヒト大腸癌検体を用いた実験結果とヒト大腸癌細胞株を用いた実験結果とも合致しており、CHI3L1/YKL-40が腫瘍の増大に関与するともに間質細胞である血管内皮細胞やマクロファージにも影響を及ぼしているという結論を導いた。

Research Products

• [Journal Article] Chitinase 3-like 1 promotes macrophage recruitment and angiogenesis in colorectal cancer (2012)
  • Author(s): Kawada M, et al
  • Journal Title: Oncogene Volume: (印刷中) Issue: 26 Pages: 3111-3123
  • DOI: 10.1038/onc.2011.498
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nardilysin and ADAM proteases promote gastric cancer cell growth by activating intrinsic cytokine signaling via enhanced ectodomain shedding of TNF-a (2012)
  • Author(s): Kanda K, Komekado H, Kawada M, et al
  • Journal Title: EMBO Molecular Medicine Volume: (印刷中) Issue: 5 Pages: 396-411
  • DOI: 10.1002/emmm.201200216
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Relationship between 18F-Fluorodeoxyglucose accumulation and KRAS/BRAF mutations in colorectal cancer (2012)
  • Author(s): Kawada K, Nakamoto Y, Kawada M, et al
  • Journal Title: Clinical Cancer Research Volume: 18 Issue: 6 Pages: 1696-703
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-11-1909
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] COX-2 inhibition alters the phenotype of tumor associated macrophages from M2 to M1 in ApcMin/+ mouse polyps (2011)
  • Author(s): Nakanishi Y, Seno H, Kawada M, et al
  • Journal Title: Carcinogenesis Volume: 32(9) Issue: 9 Pages: 1333-1339
  • DOI: 10.1093/carcin/bgr128
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Transcriptional factor Prox1 plays an essential role in the antiproliferative action of interferon-g in esophageal cancer cells (2011)
  • Author(s): Akagami M, Kawada K, Kawada M, et al
  • Journal Title: Annals of Surgical Oncology Volume: 18(13) Issue: 13 Pages: 3868-3877
  • DOI: 10.1245/s10434-011-1683-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Transcriptional factor Proxl plays an essential role in the antiproliferative action of interferon-γ in esophageal cancer cells. (2011)
  • Author(s): Akagami M, Kawada M, et al.
  • Journal Title: Annals of Surgical Oncology Volume: (印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Presentation] chitinase 3-like-1が腸内細菌のchitin-binding proteinを介して腸上皮細胞に細菌が接着するのを促進させる (2009)
  • Author(s): 河田真由美
  • Organizer: 第51回日本消化器病学会大会
  • Place of Presentation: 京都国際会議場
  • Year and Date: 2009-10-15
• [Presentation] マウス内視鏡を用いた新規大腸粘膜障害・再生モデルの検討 (2009)
  • Author(s): 秋武玲子, 河田真由美, 他
  • Organizer: 第51回日本消化器病学会大会
  • Place of Presentation: 京都国際会議場
  • Year and Date: 2009-10-15