タキソールの全合成を指向した有用中間体の効率的合成法の開発

• Project/Area Number: 10125237
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 千田 憲孝 慶應義塾大学, 理工学部, 助教授 (50197612)
• Project Period (FY): 1998
• Project Status: Completed (Fiscal Year 1998)
• Budget Amount: ¥2,000,000 (Direct Cost: ¥2,000,000); Fiscal Year 1998: ¥2,000,000 (Direct Cost: ¥2,000,000)
• Keywords: タキソール / 高次構造天然物 / 全合成 / 糖質 / キラルビルディングブロック / 環化反応

Research Abstract

本研究では抗腫瘍性天然有機化合物であるタキソールを大量合成することが可能な全合成プロセスの開発を指向し、糖質を用いた有用中間体の効率的合成法の確立を計画した。この計画を遂行するため、タキソールの基本骨格のうち、連続した5つの不斉中心を有するC環部を入手容易な糖質のひとつであるD-グルコースを出発原料としてその大量合成法を確立すること、ならびにA-C環部のカップリング反応の開発を目的として合成研究を行った。
安価な糖質であるD-グルコースを出発原料として用い、これを簡便な方法により5-エノピラノシド誘導体へ変換し、フェリーエ環化反応によりキラルなシクロヘキセノンを得た。これにメチル基を導入し、β-メチルシクロヘキセノンを高収率にて合成した。このエノンにビニル基を1、4-付加させたところ、反応は高収率、高立体選択的に進行し、タキソールC環部の4級炭素を立体選択的に構築することができた。そこでこの反応中間体であるエノレートをホルムアルデヒドにてトラップし、タキソール合成に必要な立体化学ならびに官能基を有するシクロヘキサノン誘導体を得た。このケトン部をメチレン基に変換し、さらにオスミウム酸化を行ったところ、高立体選択的に3級アルコール部を構築することができた。現在、オキセタン環の構築を検討している。また、上記で生じたエノレートをベンズアルデヒドと反応させると、対応するアルドール体を中程度の立体選択性で得た。この結果はA-C環部のカップリング反応をワンポットで行うことができる可能性を示した。現在、実際のA環部に対応するアルデヒドとC環部の反応を検討している。ここまでの研究により、タキソール合成に必要なC環部の全炭素を有する骨格、官能基を立体化学も含めて構築することができた。またA-C環部の効率的なカップリング反応の可能性が示唆され、新しい合成ルートの開発が可能となった。