アポトーシスを誘導するガングリオシドGD3類縁体の設計と合成

• Project/Area Number: 10134231
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Showa University
• Principal Investigator: 梶本 哲也 昭和大学, 薬学部, 助教授 (80185777)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 三浦 剛 昭和大学, 薬学部, 助手 (40297023) ; 伊田 喜光 昭和大学, 薬学部, 教授 (60037596)
• Project Period (FY): 1998
• Project Status: Completed (Fiscal Year 1998)
• Budget Amount: ¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000); Fiscal Year 1998: ¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000)
• Keywords: GD3 / アポトーシス / b-系列ガングリオシド / Neu5Ac(α2-8)Neu5Ac / ミトコンドリア膜間電位 / caspase 3 / cytochrome c / phosphatidylethanolamine

Research Abstract

近年,GD3の生合成がFas受容体を介するシグナル伝達や膜透過性セラミドにより促進され,これが分化・発生に重要な役割を果たすアポトーシス誘導の引金になると報告されて以来,アポトーシスにおけるGD3の重要性が注目されている。GD3はb-系列ガングリオシドの中では最も簡単な構造を有しており,非還元末端のNeu5Ac(α2-8)Neu5Acとセラミ卜部分の二本鎖脂質を構造上の特徴とする。また最近,末端二糖のNeu5Ac(α2-8)Neu5Acはコロミン酸を出発原料とする製法が確立され,大量入手が可能となっている。そこで著者らは,Neu5Ac(α2-8)Neu5Acと脂質二本鎖を有するGD3の類似体を合成し,アポトーシス誘導活性を検討した。
まず,Neu5Ac(α2-8)Neu5Acを2-chloro-Neu5Ac(α2-8)Neu5Ac誘導体へと変換し,これをsilver salicylate存在下allyl alcoholあるいは4-penten-1-olと反応させた。さらに,アルカリ処理した後,末端の二重結合をオゾン分解してアルデヒド体とし, phosphatidylethanolamine(5 eq.)と還元的アミノ化により縮合させて2種のGD3 mimicを収率良く調製した。
次に,GD3はミトコンドリア膜間電位(ΔΨm)を変化させ,これに起因する外膜の膨張・破裂にともなって遊離されるcytochrome cがcaspase 3を活性化してアポトーシスの引金を引くことから,合成したGD3類似体のアポトーシス誘導能をミトコンドリアの膨潤を指標に検討した。その結果,GM1やGD1aでは全くミトコンドリアの膨潤を引き起こさなかったのに対し,GD3類似体はGD3およびGD1bと同程度の活性を示した。

Research Products

• [Publications] T.Miura,M.Aonuma,T.Kajimoto,Y.Ida,M.Kawase,Y.Kawase,Y.Yoshida: "Design and Synthesis of b-Series Ganglioside Mimetics" Synlett. 650-652 (1997)
• [Publications] M.Koketsu,T.Nitoda,H.Sugino,L.R.Juneja,.M.Kim,T.Yamamoto,N.Abe,T.Kajimoto,C.-H.Wong: "Synthesis of Novel Sialic Acid Derivative(Sialylphospholipid)as an Antirotaviral Agent" J.Med.Chem.40. 3332-3335 (1997)
• [Publications] M.Kaneko,O.Kanie,T.Kajimoto,C.-H.Wong: "Toward a Transition State Analog Inhibitor of N-Acetyl-glucosaminyl Transferase V" Bioorg.Med.Chem.Lett.7. 2809-2813 (1997)
• [Publications] T.Miura,N.Masuo,Y.Fusamae,T.Kajimoto,Y.Ida: "Kynureninase in Organic Synthesis:Preparation of -Hydroxy-a-L-Amino Acids" Synlett. 631-633 (1998)
• [Publications] T.Miura,M.Fujii,K.Shingu,I.Koshimizu,J.Naganoma,T.Kajimoto,Y.Ida: "Application of L-Threonine Aldolase Catalyzed Reaction for the Preparation of a Peptidic Mimetic of RNA" Tetrahedron Lett.39. 7313-7316 (1998)
• [Publications] C.Guo,C.-H.Wong,T.Kajimoto,T.Miura,Y.Ida,L.R.Juneja,M.-J.Kim,H.Masuda,T.Muramatsu,T.Suzuki,Y.Suzuki: "Synthetic Sialylphosphatidyl Ethanolamine Derivatives Bind to Human Influenza Viruses and Inhibit the Viral Infection" Glycoconj.J.in press. (1999)